圍生期李斯特菌病1 例并文獻學習

楊越

(新疆醫科大學第一附屬醫院 母胎醫學中心產科，新疆 烏魯木齊 830021)

0 引言

單核細胞增多性李斯特菌（listeria monocytogenes，LM），是引起人李斯特菌病的唯一病原體[1]，孕婦是感染LM的高危人群，臨床表現及實驗室檢查無特異性，經常出現誤診、漏診[2]。此菌可致導致流產、死胎、胎兒窘迫，新生兒肺炎[1]。新生兒死亡率國外報道約25%～30%[3]，而國內研究提示死亡率約50%[4]。早期診斷及時選擇有效抗生素是治療LM感染的關鍵，因此產科醫師需加強對本病的認識。本文回顧性分析我院收治的第一例明確診斷的圍產期母兒共患李斯特菌病的臨床經過及妊娠結局，回顧分析文獻，分析其臨床特點。

1 臨床資料

患者，女，27歲，因“停經36+4周，陰道流血伴發熱10小時余”入院。入院前4d無明顯誘因出現干咳，無咳痰，未診治，自行緩解。10h前出現陰道流血伴下腹不規律疼痛住院，體溫38.8℃，無咳嗽咳痰等癥狀，發熱門診排除新型冠狀病毒肺炎后收我院產科緩沖病房。入院后復測體溫38.1℃，完善血培養，急查血常規示：WBC：16.10×109/L，N：73.10%，Hb：128.0g/L，PLT：219.00×109/L，胎心監護反應欠佳，考慮胎兒窘迫不能除外，擬急診手術，準備過程中出現規律宮縮，胎膜自破，羊水墨綠色，呈Ⅲ°污染，持續胎心監護視見晚期減速，胎心最低106次/分。遂當天急診于18點10分全身麻醉下手術分娩一活女嬰，體重2280g，Apgar評分為6/9分，因早產、新生兒輕度窒息，初步復蘇后轉新生兒科。術后產婦予以頭孢呋辛鈉1.5g每12小時一次靜點抗感染治療，產后體溫降至正常無反復。術后第1天復查血常規提示WBC：11.74×109/L，N：81.10%，Hb：100.0g/L，PLT：201.00×109/L，抗感染治療3d后停用。術后第5d血培養回報：單核細胞增多李斯特菌，追問病史，患者自述無不潔飲食及腹瀉，電話聯系公共衛生科，請臨床藥學組及感染科會診，并告知新生兒科孕母情況，再次復查炎癥指標未見明顯異常，患者無不適主訴。術后第7d病人回憶起入院前1d有食用冰箱里放置的小菜，再次復查血常規提示WBC：8.79×109/L，N：57.6%，Hb：105.0g/L，PLT：306.00×109/L，炎癥因子PCT：0.04ng/mL，多學科會診后予以青霉素640萬U每8h一次靜點抗感染治療10d后出院，復查2次血培養陰性。

患兒娩出復蘇成功后轉入新生兒科，入院后病情加重，出現發熱伴進行性呼吸困難，診斷敗血癥，抗生素從頭孢呋辛鈉升級為頭孢哌酮舒巴坦鈉，鼻導管給氧改為有創呼吸機，腦脊液提示化膿性腦膜炎，抗生素再次升級為美羅培南聯合頭孢哌酮舒巴坦，孕婦血培養結果回報后，考慮圍生期母兒共患李斯特菌病，更換抗生素為青霉素聯合美羅培南，應用3d后復查腦脊液，提示炎癥指標轉好。血培養結果回報是單核細胞增多性李斯特菌，應用抗生素療程21d好轉后出院。半年后電話隨訪，母兒均安。

2 討論

李斯特菌廣泛存在于自然界中[5]，可引起反芻動物感染，亦可引起人感染，導致敗血癥、腦膜炎、流產、死胎、腹膜炎等，甚至導致死亡，被稱為李斯特病，屬于食源性人畜共患病[6]。人類主要經口傳播，最常見的感染途徑是食用被污染的食物：如軟奶酪、火腿、生蔬菜等，因大多感染者進食冰箱中食品起病，又稱為冰箱病[6]。本例孕婦后期回憶起入院前有食用販賣的涼菜，且涼菜在冰箱中貯存，為可疑的感染途徑。母嬰垂直傳播感染是新生兒感染發病的最主要方式，下生殖道上行感染極少見[7]。

李斯特菌常伴有高致病性和較高死亡率，特別是圍生期及新生兒期感染，新生兒死亡率最高可達80%，故為第3大致死性食源性疾病[8]。圍生期感染常表現為血液系統，神經系統及胎兒的侵襲性感染?；疾≡袐D主要發生在妊娠晚期，導致腦膜炎極少。

2.1 流行病學特點

健康人群大多無癥狀，呈隱性感染，其中10%～20%為無癥狀帶菌者，顯性感染多見嬰幼兒和5歲以下兒童[9]。易感人群主要是老年人，孕婦，新生兒等免疫功能低下人群。孕產婦LM感染發病率約為12/10萬[10]，妊娠期較非妊娠期風險高18倍[11]，新生兒發病率約0.052%[12]。國內研究提示妊娠期發病率較國外低，2/10萬[13]，可能尚未建立李斯特菌感染監測有關，實際發病率可能高于報道。

2.2 病原學

目前報道的李斯特菌屬有17個種，具有致病性的主要為單核細胞增生李斯特菌[14]。李斯特菌為革蘭陽性桿菌，需氧或兼性厭氧，易與類白喉桿菌等混淆[6]。李斯特菌能在普通冰箱冷藏室中生長，是一種典型的耐冷性細菌[6]。李斯特菌可分為16個血清型，引起人類疾病的主要是血清型4b，1/2a，1/2b，占所有血清型的92%[6]。LM是典型的胞內寄生菌，體液免疫對本菌感染無保護作用，可在細胞內移動從而侵襲淋巴結及全身播散[6]，少數可定植于陰道[15]。

2.3 潛伏期

LM感染潛伏期因其感染部位不同而存在差異。消化道感染潛伏期最短，平均18～36h[6]。菌血癥平均潛伏期為2d（1～7d）。中樞神經系統感染7d（1～14d）。妊娠期感染胎兒則為27.5d（17～67d）[6]。妊娠期潛伏期延長可能與LM首先感染胎盤，引起胎盤炎癥改變再感染胎兒有關[6]。

2.4 臨床表現

妊娠期LM感染后無特異性，且30%感染李斯特菌的孕婦甚至無明顯癥狀[16]。最初表現為感冒樣癥狀，發熱，寒顫，肌肉痛，頭痛，少數伴消化道癥狀腹痛、腹瀉等。少數患者以泌尿系統癥狀為主訴就診。亦可出現出血性皮疹、抽搐、昏迷等[6]。妊娠結局與感染時期有關，感染越早，預后越差[17]。妊娠早中期可導致流產、死胎及早產，晚期則感染胎兒及新生兒，可出現胎兒心率減慢，胎動減少，胎糞污染羊水以及新生兒窒息。胎盤病理檢查可能是絨毛膜炎和臍帶炎[6]。文獻報道孕婦臨床表現主要是流感樣癥狀伴發熱[15]。實驗室檢查主要表現為感染性指標檢測結果增高，但不具有特異性。

新生兒李斯特菌病多數為早產兒[18]。孕母有癥狀者新生兒多在48h內發病，無癥狀者多在48h后發病[7]。根據臨床發病時間分為早發型（＜5d）及晚發型（≧5d）[15]，一般在出生后4周內[19]。宮內感染新生兒常在早期發病，即出生時或出生后表現異常，如窒息，呼吸困難，發熱，循環障礙，DIC等，易導致敗血癥及腦膜炎，心、腎、凝血系統等多器官受累[20]。也有病例表現溫和，與被感染時間、治療是否及時有關[21]。本例患兒出生后出現發熱，進行性呼吸困難，敗血癥，化膿性腦膜炎。晚發型李斯特菌病常在新生兒出院后發病。表現為白細胞升高，血小板降低，CRP升高。該菌感染對胎兒影響極大，但因缺乏特異臨床表現，常致診斷延遲增加新生兒死亡率[7]。也有研究表明，一旦孕母感染，新生兒感染率高達68%，其中12.7%的新生兒會發展為遠期中樞神經系統后遺癥[22]。

2.5 診斷

目前診斷尚無統一標準，主要是孕產婦無菌部位的病原學檢查[5]，如血液、羊水、宮腔分泌物等[15]。有文獻提示妊娠期婦女出現發熱、腹瀉等符合LM病的臨床表現，并至少滿足以下一種情況：①無菌部位標本中分離出LM；②非無菌部位標本分離出LM，同時胎盤病理提示急性絨毛膜炎或胎盤膿腫；③新生兒出生后即出現急性LM敗血癥[4]。鏡下胎盤可表現為急性絨毛膜羊膜炎和臍帶炎[23]。

2.6 治療

任何治療延遲都可能增加死亡風險，有報道稱缺乏有效治療的患者在3d內死亡[24]。新生兒李斯特菌病是少數幾種經抗生素治療可改善預后的先天性感染之一[18]。因此早期識別最為重要，本病血培養陽性率低，約為0%～55%[25]，在缺乏明確的病原學證據時，應選擇覆蓋李斯特菌的廣譜抗生素[2]或青霉素類[20]，降低新生兒不良結局。而臨床上孕婦多選擇頭孢類抗生素進行經驗性治療，可能導致新生兒治療延遲，增加死亡率[20]。由于新生兒李斯特病絕大多數源于母親，常在新生兒診斷后才關注于母親，如母親血培養陽性結果，應與新生兒同期治療[6]。

本菌對頭孢類抗生素天然耐藥。一線用藥是青霉素，阿莫西林，氨芐西林[6]。青霉素過敏可應用復方新諾明[6]，紅霉素、萬古霉素、氨基糖苷類[13]。復方新諾明過敏可用利奈唑胺和利福平[6]。青霉素和復方新諾明不建議聯合應用[6]。不推薦碳青霉烯類及萬古霉素[6]。根據研究推薦孕母治療：一線抗生素氨芐西林6g/d，二線紅霉素4g/d，靜脈注射，療程14d，如合并免疫抑制狀態，療程可延長[15]。新生兒：氨芐西林和青霉素[18]。但在腦脊液可達到的濃度內，氨芐西林和青霉素表現出延遲的體外殺菌活性，免疫缺陷患者中樞神經系統感染，推薦慶大霉素（3mg/kg/d q8h）靜點[6]。

2.7 防范措施

大部分妊娠婦女并不了解本菌的嚴重危害[26]。孕期應有意識地規避容易引發李斯特菌病的食物，特別是冰箱貯存過久的食物[13]。妊娠期發熱，腹瀉時應積極監測感染原，積極送檢血液、羊水、胎盤、惡露、宮腔拭子、檢測新生兒血壓、腦脊液等，提高陽性率。新生兒感染監測需要重視，一旦感染同時存在窒息、羊水污染、呼吸窘迫等需及時治療。建立母胎醫學中心，加強產科，新生兒科及產前診斷等科室間的合作。不明原因流產或宮內死胎的患者，除了篩查胎兒遺傳物質異常意外，也應該加強病原學的檢查，如分泌物、羊水及宮頸分泌物的培養，進一步明確病因。對于妊娠晚期以發熱、胎動異常為主訴的孕婦，因提高警惕。對于可疑LM感染，不伴發熱的孕婦可完善血培養[27]。為加強產科醫師、兒科醫師對疾病的認識，可作為婦產科及新生兒科繼續教育項目，并進行臨床監測。