糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎中的應(yīng)用進(jìn)展

錢政通，楊華*，黃莉，俞兵

（1.湖北民族大學(xué)，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院，湖北 恩施 445000；3.恩施土家族苗族自治州疾病預(yù)防控制中心，湖北 恩施 445000）

0 引文

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的一種主要表現(xiàn)為肺部感染的傳染性疾病[1]。病原體是一種新型的乙型β屬冠狀病毒，主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，病毒表面具有刺突糖蛋白（spike glycoprotein，簡(jiǎn)稱“S蛋白”），該蛋白的結(jié)構(gòu)、功能與其高傳染性密切相關(guān)，通過與體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體（ACE2）結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞并不斷繁殖[2-3]。

1 COVID-19的臨床表現(xiàn)

COVID-19常見癥狀有發(fā)熱、干咳、乏力、呼吸困難、肌肉酸痛或關(guān)節(jié)痛等。重癥患者常在發(fā)病1周左右出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，可進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥、感染性休克和多器官功能衰竭等[2]，常因進(jìn)行性低氧血癥導(dǎo)致患者死亡。

2 COVID-19治療的現(xiàn)狀

前期根據(jù)理論專家們提出了很多有關(guān)于COVID-19的治療方案，但是到目前為止仍然是對(duì)癥處理和支持治療。不過在一些研究中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用能夠顯著降低COVID-19患者的病死率，減少并發(fā)癥，有利于患者的預(yù)后[4-5]。

3 對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的研究進(jìn)展

3.1 早期對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中應(yīng)用的普遍觀點(diǎn)

早期對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用存在著很多爭(zhēng)議，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素在抗炎和免疫調(diào)節(jié)等方面有著重要的作用，但是其副作用卻不可忽視,主要認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能夠使SARS-CoV-2的清除時(shí)間延遲，病毒載量增加，并且在過去的重癥急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）這些冠狀病毒感染中使用糖皮質(zhì)激素亦是如此[6-7]，所以臨床上對(duì)糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎中的使用非常謹(jǐn)慎，不推薦作為COVID-19患者的常規(guī)用藥[8]。

3.2 國內(nèi)對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中應(yīng)用的研究進(jìn)展

早期我國針對(duì)COVID-19患者就使用了糖皮質(zhì)激素治療，并且采取了一系列研究，獲得了一定的科研成果，認(rèn)為重癥COVID-19患者合理地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有利于患者的預(yù)后[2,9,10]。但是由于疫情的突發(fā)性，早期藥物治療的研究較為急迫，在研究設(shè)計(jì)上不夠嚴(yán)謹(jǐn)和樣本量相對(duì)不足，對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用也存在著爭(zhēng)議。正當(dāng)我國專家們想要進(jìn)行關(guān)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的進(jìn)一步研究時(shí)，由于我國防疫政策和制度的優(yōu)勢(shì)，疫情迅速地被控制，后期我國COVID-19的病例缺乏，不能獲取大樣本來進(jìn)行進(jìn)一步研究，缺乏有力的證據(jù)證實(shí)糖皮質(zhì)激素種類、用藥劑量、用藥時(shí)間等對(duì)患者病情預(yù)后的影響。

3.3 國外對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19中應(yīng)用的研究進(jìn)展

隨著時(shí)間的推移，國外的病例數(shù)不斷地增加，疫情始終不能得到有效的控制，但是對(duì)于抗擊SARS-CoV-2的藥物研究一直沒有實(shí)質(zhì)性的突破。英國一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RECOVERY）[4]中研究人員將住院治療的COVID-19患者隨機(jī)分組，分別給予口服或靜脈注射地塞米松治療（6mg、每日1次）持續(xù)10天或行標(biāo)準(zhǔn)治療。主要評(píng)價(jià)的指標(biāo)為患者28天的病死率。結(jié)果顯示：有創(chuàng)機(jī)械通氣患者接受地塞米松治療病死率明顯低于未接受地塞米松的患者。這項(xiàng)試驗(yàn)公布后，英國政府和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）更新了治療指南，提出了對(duì)于因COVID-19住院的患者可以使用糖皮質(zhì)激素治療[11-12]。

4 糖皮質(zhì)激素對(duì)COVID-19的作用機(jī)制

4.1 糖皮質(zhì)激素對(duì)ACE2的作用

SARS-CoV-2是通過ACE2蛋白與細(xì)胞膜表面的SARS-CoV-2尖峰蛋白的受體結(jié)合域（RBD）結(jié)合而感染細(xì)胞的，并且這種機(jī)制被認(rèn)為在COVID-19的傳播和疾病的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。在一項(xiàng)研究[13]中利用表面等離子共振（subalpine meadow soil,SPR）和分子對(duì)接技術(shù)，檢測(cè)ACE2與糖皮質(zhì)激素（共七種：地塞米松、倍他米松、氫化可的松、氟氫可的松、曲安奈德、甲潑尼龍、氟輕松）及SARS-CoV-2尖峰蛋白R(shí)BD的結(jié)合特性。研究得出結(jié)論為糖皮質(zhì)激素與ACE2具有一定程度的結(jié)合力，其中地塞米松與 ACE2親和力最高，可以通過與ACE2結(jié)合來抑制 SARS-CoV-2假病毒進(jìn)入ACE2高表達(dá)-HEK293T細(xì)胞（thymus-dependent lymphocyte）。也許這種機(jī)制與地塞米松能夠減少COVID-19患者的病死率有一定關(guān)系，但需要進(jìn)一步的研究和數(shù)據(jù)來證實(shí)。

4.2 糖皮質(zhì)激素對(duì)肺部的作用

COVID-19最常累積的器官是肺部，病理生理特征主要是急性肺部炎性改變，尸檢可見彌漫性肺泡損傷、炎癥浸潤和微血管血栓形成[14]，影像學(xué)早期表現(xiàn)為多發(fā)小斑片影和間質(zhì)改變，以肺外帶明顯。進(jìn)一步可發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變[2]。而全身性糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)引起的肺損傷，減輕肺水腫、增加炎癥的吸收，改善氧合，對(duì)肺組織機(jī)化、纖維化也有一定的作用。針對(duì)雙肺出現(xiàn)彌漫性病變、經(jīng)治療吸收欠佳、有實(shí)變趨勢(shì)的COVID-19患者可以酌情使用小劑量糖皮質(zhì)激素口服序貫性治療，這可能有利于肺部病變吸收，改善將來的肺功能情況[5]。吸入型糖皮質(zhì)激素對(duì)于COVID-19患者的應(yīng)用可能有助于消除氣道非特異性炎癥，降低氣道高反應(yīng)，能夠減少肺泡炎性滲出，改善患者氧合指數(shù)，減輕患者喘息癥狀等，這種局部用藥的方式相對(duì)于全身給藥更加安全，副作用也相對(duì)較少。賀鳳群等[15]的研究中認(rèn)為霧化吸入布地奈德具有明顯的抗纖維化作用。并且一項(xiàng)關(guān)于ARDS的研究[16]中指出糖皮質(zhì)激素霧化吸入對(duì) ARDS患者的臨床癥狀及纖維化指標(biāo)的改善均有效，且較為安全的，可以延緩患者肺纖維化。Sanjay Ramakrishnan等[17]的研究認(rèn)為短效吸入型布地奈德可能是治療成人早期COVID-19較為有效的方法。

4.3 糖皮質(zhì)激素在COVID-19重癥患者中的作用機(jī)制

①在COVID-19的疾病發(fā)展中，過度的炎癥反應(yīng)是它的重要特征和病情加重的主要原因，通常我們稱這種過度的炎癥反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS）即炎性風(fēng)暴，這種CRS和呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)COVID-19患者出現(xiàn)低氧血癥需要使用呼吸機(jī)時(shí)，可能提示機(jī)體炎癥反應(yīng)過度活躍，而糖皮質(zhì)激素具有良好地控制炎癥反應(yīng)的作用，這時(shí)候使用全身小劑量糖皮質(zhì)激素可以控制過度的炎癥反應(yīng)避免炎性風(fēng)暴進(jìn)一步加重，若加大糖皮質(zhì)激素的用量可能會(huì)抑制免疫反應(yīng)，使機(jī)體不足以對(duì)抗SARS-CoV-2，引起病毒大量地繁殖，進(jìn)一步加重機(jī)體損傷。C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，能夠較好的反應(yīng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，Marla-J Keller等研究[18]表明全身性糖皮質(zhì)激素用于CRP明顯升高的患者可能有較好地作用，而對(duì)于CRP較低的患者則是有害的。這項(xiàng)研究也能夠從側(cè)面反應(yīng)全身性糖皮質(zhì)激素適用于過度炎癥反應(yīng)的患者；②COVID-19重癥患者體內(nèi)是受到病毒、炎性因子及免疫系統(tǒng)等強(qiáng)烈刺激的，機(jī)體處于較為嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，需要腎上腺皮質(zhì)激素的分泌來引起一系列全身反應(yīng)以抵抗有害刺激，但是這時(shí)候機(jī)體可能腎上腺皮質(zhì)激素相對(duì)分泌不足，外源補(bǔ)充一定量的糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)有助于機(jī)體的防御；③重癥肺炎患者常出現(xiàn)高熱和缺氧的癥狀，合理使用糖皮質(zhì)激素，可以使患者發(fā)熱和氧療時(shí)間縮短，并且可能有助于阻止患者肺部炎癥加重，向ARDS發(fā)展[19]；④重癥肺炎患者使用有創(chuàng)機(jī)械通氣不可避免會(huì)出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)的肺部損傷，但是糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）可以減少機(jī)械通氣相關(guān)的肺細(xì)胞、組織損傷[20]，有利于患者肺功能恢復(fù)。這些機(jī)制可能與使用全身小劑量地塞米松能夠降低有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的病死率，而不能夠降低未使用呼吸機(jī)治療患者的病死率密切相關(guān)。

4.4 糖皮質(zhì)激素對(duì)病毒清除時(shí)間的影響和糖皮質(zhì)激素的副作用

國內(nèi)何芮等的研究[21]指出在COVID-19中使用短期低劑量激素治療無顯著的免疫抑制作用，Hai-Yan Fu等的研究[22]也發(fā)現(xiàn)使用短期低劑量糖皮質(zhì)激素不會(huì)對(duì)COVID-19的臨床結(jié)局產(chǎn)生不利的后果，也不會(huì)延長病毒的最終清除時(shí)間。但是Rodríguez-Molinero等研究[23]發(fā)現(xiàn)在COVID-19中使用大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)呼吸功能沒有任何益處，甚至?xí)黾幼≡簳r(shí)間。

糖皮質(zhì)激素可以引起來水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，誘發(fā)高血糖癥和消化性潰瘍等。

5 小結(jié)及展望

糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用是一把“雙刃劍”，只有合理地使用才能夠有利于患者的預(yù)后。我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）[2]將COVID-19分為四型，分別為輕型、普通型、重型、危重型，但是由于我國診療方案出版得較早，當(dāng)時(shí)針對(duì)在COVID-19中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用缺乏足夠的數(shù)據(jù)和研究去證實(shí)，使得該診療方案中針對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用的描述相對(duì)較少。現(xiàn)參考我國的新型冠狀病毒肺炎診療指南和國內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)認(rèn)為輕型患者無肺炎影像學(xué)表現(xiàn)、癥狀較輕，炎癥反應(yīng)較輕，不推薦常規(guī)性使用糖皮質(zhì)激素治療。普通型/重型患者具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)，可有低氧血癥、明顯的喘息，建議可給予吸入型糖皮質(zhì)激素，并且因?yàn)镾anjay Ramakrishnan等[17]的研究證實(shí)短效吸入型布地奈德的效果確切，所以推薦優(yōu)先使用。當(dāng)重型患者伴有氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)時(shí)，更推薦給予小劑量全身性糖皮質(zhì)激素的治療。按新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要使用有創(chuàng)機(jī)械通氣患者，都是危重型患者，其死亡率較高，英國的RECOVERY試驗(yàn)對(duì)應(yīng)這個(gè)階段的患者，認(rèn)為使用小劑量地塞米松，對(duì)降低患者死亡率的效果較為明顯，并且考慮到地塞米松可能與ACE2有較強(qiáng)的結(jié)合力，因此就糖皮質(zhì)激素的選擇，我們更推薦使用小劑量全身性地塞米松。針對(duì)COVID-19患者使用全身性糖皮質(zhì)激素時(shí)，是否要聯(lián)合使用吸入型糖皮質(zhì)激素，這方面的研究目前相對(duì)缺乏，還有待得臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步來證實(shí)。

大量研究表明無論是全身小劑量糖皮質(zhì)激素或短效吸入型糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)于COVID-19患者遠(yuǎn)期肺功能的恢復(fù)和肺纖維化的吸收都是有利，可以有效減少患者肺部的損傷，提高患者遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。但是對(duì)于一些孕婦、兒童、糖尿病和脂質(zhì)代謝異常等特殊的體質(zhì)的患者，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用需要更加謹(jǐn)慎，要充分考慮到其中的利與弊。

現(xiàn)今世界疫情形勢(shì)嚴(yán)峻，多國疫情仍然處于失控狀態(tài)，并且SARS-CoV-2的毒株也在發(fā)生著變異，病毒的傳染性和致病性都在增強(qiáng)。抗擊COVID-19依然任重道遠(yuǎn)。糖皮質(zhì)激素在COVID-19中合理的應(yīng)用能夠降低死亡率，減少臨床癥狀，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，在COVID-19治療中的作用是不可忽視的，但是糖皮質(zhì)激素也是一把“雙刃劍”，仍需要更多的研究和臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)其應(yīng)用的合理性和有效性。