有機化學教學綜合實驗設(shè)計：制備藥物菲尼布特外消旋前體

陶海燕，董秀琴

（武漢大學 化學與分子科學學院，湖北武漢 430072）

有機化學是研究有機化合物的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制備方法與應(yīng)用的一門科學，是一門以實驗為基礎(chǔ)的學科，有機實驗教學是有機化學教學重要的組成部分。利用有機化學實驗課程的教學優(yōu)勢激發(fā)學生學習有機化學的興趣，全面培養(yǎng)學生有機化學綜合實驗能力、科學素養(yǎng)和創(chuàng)新思維，助力學生全面發(fā)展。武漢大學化學與分子科學學院一直十分重視實驗課程的教學，注重訓練學生實驗基本操作技能、科學精神和科學素養(yǎng)，以及提出問題、分析問題和解決問題的能力，注重培養(yǎng)學生的創(chuàng)新意識，通過實驗教學來加強學生對基礎(chǔ)知識的理解，激發(fā)學生理論學習和科學研究的興趣，關(guān)注研究熱點，通過經(jīng)典反應(yīng)和研究思想融入開放實驗、綜合設(shè)計實驗等實驗課程，也是目前高校實驗課程教學改革的重要方向和思路[1]。

本文設(shè)計的實驗屬于有機化學綜合實驗。該綜合設(shè)計實驗以Henry反應(yīng)、β-消除反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)為基礎(chǔ)，首先運用硝基甲烷對苯甲醛的Henry反應(yīng)和β-消除反應(yīng)得到硝基苯乙烯，堿性條件下，利用便宜易得的丙二酸二甲酯對其進行Michael加成反應(yīng)得到菲尼布特外消旋前體2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯。該設(shè)計實驗思路結(jié)合現(xiàn)代有機合成化學的研究進展，實現(xiàn)藥物菲尼布特外消旋前體的高效合成。該有機化學綜合設(shè)計實驗主要包括β-硝基苯乙烯、菲尼布特外消旋前體2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的合成研究，涉及萃取、過濾、蒸餾、重結(jié)晶和柱層析等有機化學實驗操作技能，能加深學生對這三類反應(yīng)的理解，鍛煉學生的基本有機合成操作技能，有助于學生了解有機化學的前沿研究動態(tài)，培養(yǎng)學生的科研興趣和探索精神。

該有機化學綜合設(shè)計實驗涉及多個環(huán)節(jié)，包括：對研究文獻的檢索與調(diào)閱、實驗方案的選擇與規(guī)劃、實驗儀器和試劑的統(tǒng)計、使用薄層色譜（TLC）實時監(jiān)測反應(yīng)進程、對產(chǎn)物純化和表征、書寫實驗報告等，全面鍛煉學生的有機化學綜合實驗技能和培養(yǎng)科學素養(yǎng)，達到綜合設(shè)計實驗的效果和教學目標。

1 實驗目的

通過調(diào)閱文獻，掌握Henry反應(yīng)、β-消除反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)等反應(yīng)的原理；根據(jù)有機化學綜合設(shè)計實驗的要求，選擇合適的實驗方案；掌握β-硝基苯乙烯和菲尼布特外消旋前體2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的制備方法；掌握使用TLC實時監(jiān)測反應(yīng)進程，以及運用過濾、重結(jié)晶、蒸餾、柱層析等分離、純化產(chǎn)物的實驗操作和方法，熟練選擇合適展開劑、淋洗劑；鞏固傅里葉變換紅外光譜儀、核磁共振儀的操作方法，以及紅外光譜和核磁共振譜圖的解析。

2 實驗原理

γ-氨基酸及衍生物是重要的神經(jīng)類化合物，在神經(jīng)遞質(zhì)方面具有潛在的生物活性[2-3]，例如：Pregabalin[4]、Phenibut（ 菲 尼 布 特 ）[5]、Baclofen[6]（圖1）。藥物菲尼布特為γ-氨基丁酸衍生物，是一種神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，能緩解焦慮癥和抗抑郁，合成該化合物具有重要的意義。

圖1 含γ-氨基酸骨架的藥物分子

1895年，Henry等[7]在堿催化下硝基烷烴對醛（酮）的羰基進行1，2-親核加成反應(yīng)，生成β-硝基醇化合物。經(jīng)過β-消除反應(yīng)得到硝基烯烴，是良好的Michael加成反應(yīng)受體[8]。丙二酸二甲酯對硝基苯乙烯進行Michael加成反應(yīng)得到2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯（圖2），水解產(chǎn)生雙羧基，加熱脫羧后將硝基還原成氨基即可得到藥物菲尼布特外消旋體。

圖2 實驗原理

3 儀器和試劑

試劑：市售分析純化學試劑，無需純化。

儀器：ZF-D暗箱式紫外分析儀，IKA RV 10旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，傅里葉變換紅外光譜儀，Bruker核磁共振波譜儀（400 MHz）。

4 實驗步驟

4.1 β-硝基苯乙烯的制備[9]

反應(yīng)方程式為：

如圖3所示，將苯甲醛（1.06g，10mmol）和硝基甲烷（0.67g，11 mmol）溶于5mL甲醇中，冷卻至-5℃，將NaOH溶液（10M aq，15mmol）在緩慢滴加到體系中，反應(yīng)1~3h。TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，反應(yīng)體系與20mL水混合，倒入含有2mL濃鹽酸的碎冰，黃色沉淀物析出，過濾，在熱乙醇中結(jié)晶，以72%產(chǎn)率（1.07g）得硝基苯乙烯。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ8.02 （d，J=13.6Hz，1H），7.59 （d，J=13.6 Hz，1H），7.57~7.54 （m，2H），7.53~7.43 （m，3H）；13C NMR （100 MHz，CDCl3）δ139.1，137.1，132.2，130.1，129.4，129.1。

圖3 β-硝基苯乙烯的合成路線

4.2 菲尼布特外消旋前體2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的制備[10]

反應(yīng)方程式為：

如圖4所示，將 LiClO4·3H2O（8.1mg，摩爾分數(shù)為5%）和Et3N（2μL，摩爾分數(shù)為1%）加入到硝基苯乙烯（149.2mg，1mmol）和丙二酸二甲酯（145.3mg，1.1mmol）的1mL二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌1~2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，往反應(yīng)中加水，二氯甲烷萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得粗產(chǎn)品，柱層析分離純化，以91%產(chǎn)率（255.7mg）獲得目標產(chǎn)物，1H NMR（ 400 MHz，CDCl3）δ7.35~7.27（ m，3H），7.24~7.21（ m，2H），4.95~4.85（ m，2H），4.27-4.22（ m，1H），3.86（d，J=9.0 Hz，1H），3.76（ s，3H），3.56（ s，3H）；13C NMR（ 100 MHz，CDCl3）δ167.8，167.2，136.1，129.0，128.4，127.9，54.8，53.0，52.9，42.9。IR（ cm-1）1 736，1 556，1 456，1 436，1 381，1 293，1 264，1 198，1 157，739，702.

圖4 2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的合成路線

5 結(jié)果與討論

本綜合設(shè)計實驗中硝基苯乙烯的制備雖涉及Henry反應(yīng)和β-消除反應(yīng)兩步反應(yīng)，但通過“一鍋法”完成，實驗操作簡單。需控制硝基甲烷的量，它是高活性Michael加成反應(yīng)給體，過量會與硝基苯乙烯發(fā)生Michael加成反應(yīng)，得到的產(chǎn)物也能發(fā)生Michael加成反應(yīng)，最終造成體系混亂和產(chǎn)率低。用乙醇重結(jié)晶來提純硝基苯乙烯時，需注意乙醇的量和滴加速度，速度過快和量過多，硝基苯乙烯難以析出。如果重結(jié)晶實驗失敗，能通過柱層析方法來提純。學生的實驗結(jié)果表明：大部分學生能拿到純凈產(chǎn)品，小部分學生失敗，主要是：①硝基甲烷的量未控制好，加入過多，生成副產(chǎn)物，反應(yīng)體系亂，這種需重新開反應(yīng)；②重結(jié)晶時粗心，加入乙醇溶劑過快和過多，難以析出硝基苯乙烯，可以通過除去乙醇重新重結(jié)晶實驗或柱層析分離提純。

6 實驗組織運行的建議

1）本實驗屬于有機化學綜合設(shè)計實驗，學生需全程獨立完成。任課教師提前3周將實驗要求發(fā)給學生，例如要求學生了解原料苯甲醛、硝基甲烷、丙二酸二甲酯的理化性質(zhì)等；設(shè)計合理反應(yīng)路線，認真了解反應(yīng)機理，4周內(nèi)完成實驗；要求學生在進行實驗的前2周和任課老師討論、分析、確定實驗方案、所需藥品和儀器統(tǒng)計，確定每周詳細實驗方案和進度安排。

2）由于受實驗學時的限制，實施的過程中，學生難以對每步反應(yīng)進行條件優(yōu)化達到最優(yōu)反應(yīng)結(jié)果，但學生能通過查閱文獻進行比較、選擇合適反應(yīng)條件和分離純化產(chǎn)物的方法，例如：萃取、過濾、蒸餾、重結(jié)晶、柱層析分離，獨立完成實驗，加強鍛煉學生獨立的實驗操作能力，加深對有機化學反應(yīng)的理解，在實驗中體會課堂理論知識的作用，讓其享受科研創(chuàng)新的同時培養(yǎng)對課堂教學的興趣。

7 結(jié)語

本有機化學教學綜合設(shè)計實驗主要是通過查閱文獻合理設(shè)計硝基苯乙烯的制備以及其作為Michael加成反應(yīng)受體與丙二酸二甲酯進行Michael加成反應(yīng)，合成藥物菲尼布特外消旋前體，涉及多個環(huán)節(jié)，包括：查找與檢索研究文獻，選擇合理實驗方案、實驗儀器、使用TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，對產(chǎn)物分離純化，通過傅里葉紅外光譜儀、核磁共振儀對產(chǎn)物進行表征，全面鍛煉學生的有機化學綜合實驗基本技能，培養(yǎng)科學研究的基本素養(yǎng)，激發(fā)學習興趣，達到了綜合設(shè)計實驗的效果和教學目標。