肺癌中醫證型與用藥規律的研究

于 弘， 胡 倩， 周光飚

(1.北京中醫藥大學中藥學院，北京 102488；2.國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 分子腫瘤學國家重點實驗室，北京 100021)

肺癌是全球發病率最高、致死人數最多的惡性腫瘤。世界衛生組織的數據顯示，全球每年有210萬新發肺癌病例，死于肺癌者達180萬[1]。我國每年有78.7萬新發肺癌病例，死于肺癌者達63萬[2]。肺癌可分為小細胞肺癌(占所有肺癌的15%)和非小細胞肺癌(占所有肺癌的85%)，而非小細胞肺癌又可分為腺癌、鱗癌和大細胞癌。西醫認為，肺癌是基因組與腫瘤微環境發生異常的高度異質性疾病，基因組發生的異常包括基因突變、染色體易位與融合基因的產生、拷貝數變異等，導致原癌基因激活與抑癌基因失活；腫瘤微環境發生的異常包括慢性炎癥、正常的免疫功能受到抑制而癌細胞逃避免疫。近20年來，肺癌的治療取得突破，靶向療法、免疫療法可以延長患者的生存期[3]，但肺癌5年生存率仍只有18%[4]。

中醫認為，肺癌是機體受邪毒侵襲，熱毒內蘊，正虛邪實，痰濕內聚，氣滯血瘀，瘰疬積于內而成，屬于“肺積”“息賁”“勞嗽”等范疇[5]。中藥也廣泛用于肺癌的臨床治療[6]，但中醫對肺癌的認識及中藥治療肺癌的現狀仍缺乏系統的總結。基于此，本研究對肺癌辯證分型及用藥規律進行整理，以期為相關臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用CNKI、維普、萬方數據庫，輸入關鍵詞“肺癌 臨床”“名老中醫 腫瘤”，學科分組依次檢索“中醫學”“中藥學”“中西醫結合”，共選出2000年至2018年的有效文獻301篇，獲取方劑、中成藥、常用中藥組方共300首。輸入關鍵詞“肺癌 證型”“肺癌 中醫分型”，學科分組依次檢索“中醫學”，共選出有效文獻349篇，肺癌的中醫分型共300組。

1.2 納入標準 (1)方劑從臨床試驗或名老中醫經驗方中獲得；(2)療效判斷有客觀標準，臨床上患者實體瘤計算機斷層掃描檢驗結果對照有顯著差異，或顯著提高生存期，或改善生活質量及癌胚抗原顯著下調；(3)涵蓋各期肺癌，但大多為中晚期；(4)各名中醫經驗中涉及的肺癌中醫證型。

1.3 方法 閱讀文獻整理方劑，應用Excel軟件建立中藥處方數據庫，數據庫一包括中藥方劑、癌胚抗原變化、生存期、治療有效率、引用文獻等，數據庫二包括諸位名中醫的肺癌中醫分型。通過SPSS18.0軟件進行頻次分析，總結臨床治療肺癌的用藥規律。

2 結果

有關中藥治療肺癌的期刊文獻共649篇，其中涉及中醫證型的300篇，中藥治療肺癌的349篇。

2.1 中醫證型 文獻作者來自全國各地，以北京、上海、廣州等地為主；證型以氣陰兩虛證最多見，其次為氣滯血瘀證、陰虛內熱證、陰虛熱毒證、肺脾氣虛證等，見圖1。

2.2 常用藥物 針對病因病機及辯證分型，肺癌中醫治法主要有補虛益氣、活血化瘀、滋陰清熱等，用藥以清熱藥、補虛藥、化痰止咳、活血化瘀為主，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為主，其中苦寒之藥具有清熱、利濕作用，主要針對脾氣兩虛、痰濕蘊肺；甘平之藥能補、能和，主要針對肺氣虧虛、氣陰兩虛；辛溫之藥具有發散行氣血作用，主要針對寒濕阻絡、氣滯血瘀。

349篇文獻中用于治療肺癌的藥物有367味，總用藥頻次3 018次，頻次在10次以上的單味藥80味，累積頻次2 264次，頻次最高的20味中藥見圖2，其他60味見表1。在367味治療肺癌的中藥中，藥性以寒、溫、平、涼、熱為主，見表2；藥味以苦、甘、辛、酸、咸為主，見表3；功效以清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、解表藥等為主，見表4。

2.3 療效分析

2.3.1 近期療效 根據世界衛生組織實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，其中CR+PR為有效(RR)。在300首方劑中，放化療聯合中藥復方與單用化療或西藥比較，中藥復方治療腫瘤無顯著差異(P>0.05)的有41首，有顯著差異(P<0.05)的有43首，見表5，平均有效率為60.69%。

2.3.2 遠期療效 涉及中位生存期統計的僅19篇文獻，涉及1年生存率統計僅33篇文獻，大多未進行遠期療效的統計。中藥治療肺癌具有一定的療效，其中黃魚抗肺癌湯治療非小細胞肺癌的鱗癌、腺癌[7]，抗癌寶口服液治療肺癌、食管癌、胃癌[8]，補精解毒方治療中晚期非小細胞肺癌[9]的中位生存期分別為36、25.7、19.9個月。在33首抗肺癌方劑中，1年生存率達50%以上的有22種，見表5。

表1 治療肺癌頻次較高的其他60味中藥

表2 中藥藥性分布

表3 中藥藥味分布

表4 中藥功效分布

2.4 毒副作用 按照世界衛生組織抗癌藥物毒性的分度標準(0～Ⅳ度)，發現均未出現明顯肝腎功能及心電圖異常，少數有不同程度消化道反應、血液毒性、肝腎功能損害，見表5。

3 討論

3.1 中醫療法 肺主行水，為“貯痰之器”，痰濕留駐日久，變生痰毒，是導致肺癌發生及轉移的重要因素[10]。這與肺癌主要病因是吸煙及空氣污染、通過引起基因組突變[11]、慢性促癌性炎癥[12-14]、PD-L1表達升高[15]而引起肺癌發生發展的現代研究是相符的。癌細胞的轉移具有免疫原低性和逃逸機體免疫功能的特點。因此，提高機體免疫能力是治療肺癌方法之一。本研究發現，治療肺癌的最高頻次為補虛藥，臨床治療肺癌使用最多的正是黃芪，使用頻數達163次。現代藥理研究表明，黃芪、甘草中的多糖成分能夠提高機體免疫黃芪皂苷具有促進癌細胞凋亡、逆轉抗藥性的功能[16-19]。

亦有醫家認為肺癌多為瘀毒內生，熱毒侵襲，肺燥不行導致[20-21]。白花蛇舌草、半枝蓮屬于清熱解毒藥，具有清熱解毒、活血化瘀等功效，對腫瘤有明確作用。兩者常以組合形式出現在現在的應用于臨床經驗方中，如肺癌輔助治療方、腫瘤和方、二半二白湯等[22]。白花蛇舌草中黃酮成分能夠誘導細胞凋亡，抑制癌細胞生長從而發揮抗腫瘤作用[23-24]。半枝蓮醇提物對移植性腫瘤有抑制作用。

本研究將證型歸類后發現，肺癌以氣陰兩虛、氣滯血瘀證、陰虛內熱證、陰虛熱毒證最多見。研究發現，非小細胞肺癌的腺癌鱗癌以氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕蘊肺型較為多見，小細胞肺癌以氣滯血瘀型常見[25-29]。首先，氣血瘀滯，肺失肅降，故致胸脅脹滿，氣機郁滯，這與肺鱗癌有胸管腔內生長的常引發支氣管狹窄，或阻塞性肺炎的病情發展規律一致。其次，氣陰兩虛，正虛邪入，以致癌毒侵犯他臟，這與腺癌易侵犯血管和淋巴管壁，而出現較多的血行及淋巴轉移的病情發展規律以致。最后，小細胞肺癌起源于支氣管上皮和粘液腺的Kulchitiky細胞，傾向于粘膜下層生長，這種分泌特征與氣虛痰濕，以致脾虛內停，水濕運化失職的癥狀一致。早期肺癌常見于氣滯血瘀、痰濕蘊肺型等實證，晚期肺癌常見于氣陰兩虛、肺脾氣虛型的虛癥。隨著正虛邪實的病情發展，患者由實證轉為虛癥，由早期轉為晚期，因此可見氣滯血瘀、氣虛痰濕、脾虛痰濕型等實證要優于氣陰兩虛、肺脾氣虛、陰虛內熱型等虛癥的預后。故使用功效偏清熱解毒、祛瘀化痰的黃魚抗肺癌湯、抗癌寶口服液、參龍金靈丸、扶正祛風散結方、清肺散結丸、消瘤方、養肺控瘤方等主要治療氣虛血瘀型、邪毒客肺型等實證及虛實夾雜證，其1年生存率及中位生存期均較高；而功偏扶正補虛的補精解毒方、顧護胃氣方、地榆升白湯、自擬抗癌扶正散等主要治療氣陰兩虛、肺脾氣虛等虛癥的復方，有效率偏低。

表5 方劑組成、有效性與毒副作用

續表5

3.2 中西醫結合 西醫治療肺癌的方法包括手術治療、化療(包括分子靶向治療)、放療、免疫治療等。

中醫從整體觀念出發，辨虛實，辨病性，辨階段，辨臟腑，通過調整機體臟腑氣血陰陽的平衡，減少復發或轉移，改善病人的生活質量，延緩疾病進展。在減輕放、化療毒副反應，改善臨床癥狀等方面存在優勢，并且抗癌中藥的作用機理也不斷地被實驗所闡明。

若單純依靠中醫藥治療肺癌又遠不及西醫的手術、放化療等手段清理腫瘤快速徹底，西醫的手術、放化療相當于中醫的祛邪毒法。因此，在肺癌治療的不同階段，通過中西結合療法，可以有更好的效果。中醫藥與手術結合，術前提高患者免疫力，術后改善患者生存質量，提高遠期生存率。中醫藥與放、化療相結合可以減少不良反應，提高放化療效果。而現代藥理學研究證實多種中藥含有有效抗腫瘤成分，可以采用先進技術和理論，發展新的劑型和中藥用法。綜合治療，實施中西結合，以中醫辨證治療為本，取西醫之長，采用合理有效的治療方案，提高患者的生存質量，延長患者的生存期限。現在傳統中醫和西方醫學也到了走向匯聚的新時代。中西醫不僅要在具體的學科知識、方法技術上進行融合，還要在理念、方略上匯聚，建立起融匯中西醫學思想的、高于傳統中醫和西方醫學的醫學新體系，使醫學科學更智慧、更精準、更強大，以應對肺癌挑戰，為改善患者預后、提高5年生存率做出更多、更大的貢獻。

3.3 不足之處 從收集到的文獻中可以看到，多數研究樣本數量較小，缺乏多中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究，觀測指標的數量少，研究結果的客觀性、可重復性存疑。療效評價標準不一，可能對結果造成偏差；觀察時間較短，大部分研究沒有對遠期療效進行隨訪，缺少5年生存率的資料。很多經驗方的分子機制不明確，血藥濃度、藥代動力學的分析很少。