逍遙制劑藥品標準制法與制成量問題的研究

張海燕， 王 萍， 宋浩偉， 宋民憲*

[1. 江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004；2.北京東衛(成都)律師事務所，四川 成都 610065]

中成藥藥品標準將制法納入標準項目是一種慣例，但是制法中參數表述不一，對其規定的意義和價值難以準確把握，導致基本原則缺失，使得藥品標準制法項規定的制成量、規格項規定的重量，即制劑制成量總重難以執行，成為長期困擾藥品監管部門和生產企業的難題，甚至影響到相應藥品標準的嚴謹性。中成藥中膠囊劑、片劑、顆粒劑品種數為5 019個，占中成藥品種總數的51.26%，其中絕大部分制法中涉及上述問題。本文以處方藥味均來源于植物的逍遙顆粒、膠囊、片為對象，探討藥品標準制法與制成量、規格等中成藥存在的共性問題。

1 制法

逍遙制劑為傳統經典處方，現有水丸、蜜丸、濃縮丸、口服液、合劑、顆粒、膠囊、片劑8種劑型[1-2]，其中顆粒、膠囊、片劑中所有藥味均需要提取，而且制法中工藝表述相同，故本文以三者為研究對象,討論藥品標準制法及其共性存在問題，具有普遍意義。

1.1 提取物固體物總量 逍遙顆粒、膠囊、片為2020年版《中國藥典》一部收載品種，由柴胡、當歸、白芍、炒白術、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜8味飲片組成，制法中的提取工藝均為薄荷提取揮發油，蒸餾后的水溶液備用，藥渣與其余柴胡等7味加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，煎液過濾，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮[3]。在逍遙顆粒、膠囊、片的藥品標準制法中，提取物固體物總量收得率應一致，具體見表1。

表1 逍遙顆粒、膠囊、片提取物固體物總量

1.2 處理和成型 在提取條件相同的情況下，同一處方不同劑型提取物固體物質收得率應相同，并不會因不同濃縮終點控制和劑型成型方法降低制劑中浸膏固體物總量，逍遙顆粒、膠囊、片提取液處理和成型方法見表2，可知三者不會因濃縮、成型方法不同而引起其提取物固體物質的減損。

提取物固體物總量不會因濃縮終點不同而變化，提取液濃縮終點的相對密度與劑型、干燥方法、輔料種類及量、設備有關，作為參數列入藥品標準的必要性值得探討[4]。同一批藥材提取液所含物質均有差異，以同一相對密度作為終點控制時，其物質和制劑性能亦不相同，故將相對密度列入濃縮終點沒有必要，逍遙顆粒在制法中“濃縮至適量”更為合理。因此，可將制法中的表述予以分類，一類為強制性規定，如煎煮溶劑、煎煮次數等必須執行的；另一類為指導性表述，由藥品生產企業根據藥材浸出物率、設備等情況在具體生產中確定加入溶劑量、煎煮時間、濃縮終點等。

1.3 藥材或飲片浸出物是影響提取物固體物總量的重要因素 2020年版《中國藥典》藥材(源于植物，下同)標準項下大多未規定水溶性浸出物限度，部分品種規定了醇溶性浸出物限度；《香港中藥材標準》[5]標準項下大多并列規定了藥材的水溶性、醇溶性浸出物限度，逍遙制劑處方藥味見表3。因該方為水提取，故以水溶性浸出物為參考進行計算，其中逍遙顆粒處方藥材水溶性浸出物最低固體物理論總量為222 g，而實際總量為150～300 g，即水溶性浸出物收得率為理論總量的67%～135%，可認為浸出物波動范圍±30%屬于正常，其原因在于水溶性浸出物與藥材浸出物實際煎煮條件不同，導致固體物質收得率存在差異。若通過檢測水溶性提物或乙醇浸出物含量建立與制劑出膏率關系，則可根據浸出物測得值預估出膏量。

國家藥典委員會《有關中藥配方顆粒藥品標準制定的通知》附件要求，中藥配方顆粒提起出膏率應參考標準湯劑研究，在出膏率均值±30%范圍內，制成量統一為1 000 g，出膏率范圍上限不得超制成量，下限應注意與輔料的配比[6]。以中藥配方顆粒標準計，逍遙顆粒、膠囊、片中各藥味出膏量見表4，可知與逍遙顆粒標準出膏量、制成量較接近，相對而言，顆粒劑具有較大的輔料調整空間，制法規定能夠執行，而膠囊劑、片劑干膏量大幅度超過標準規定的制劑制成量總量。

表4 逍遙顆粒單味藥干膏(以中藥配方顆粒標準計)

1.4 當歸、白術、白芍浸出物分析 以逍遙制劑處方藥味、被2020年版《中國藥典》收載含有醇或水溶性浸出物項目的當歸、白術、白芍為對象，調查某中藥飲片生產企業在2020年生產過程中所用以上藥材浸出物檢測情況，結果見表5。

表5 主要藥味浸出物實測值與2020年版《中國藥典》規定限度比較

由此可知，當歸、白術醇溶性浸出物分別為藥典規定的109%～134%、100%～194%，白芍水溶性浸出物為藥典規定的114%～150%。50%批次藥材浸出物含量依次為當歸49.2%～55.7%、白術35.1%～37.9%、白芍22.8%～26.6%，提示可選擇符合藥品標準規定、浸出物收得率較低的藥材作為生產逍遙膠囊、片的藥材，以降低提取物固體含量，縮小提取物固體物較大波動而影響制成量，并能控制波動。假定當歸、白術水溶性浸出物實測值與理論值和醇溶性為相似波動范圍，則逍遙膠囊中以上藥味分別降低提取物固體物總量為13、85、19 g，共117 g。如果對所有藥味均建立水溶性浸出物控制限度，則可使收膏量滿足藥品標準和加入輔料符合生產要求，制成制劑量和規格符合藥品標準規定成為可能。

2 制成量波動在中成藥生產中具有普遍性

在2020年版《中國藥典》中，部分大蜜丸、顆粒劑制成量也存在波動，表明制成量波動在中成藥生產中具有普遍性。大蜜丸煉蜜添加量大多不固定，由于其品種存在差異，導致相關標準有規格項規定，但制法項無制成量規定，提示藥品標準允許大蜜丸制成量波動的范圍。對藥典收載的六味地黃丸、麥味地黃丸、附子理中丸、逍遙丸制成量[10]進行比較，結果見表6，可知最高波動范圍可以達到16%，同時大蜜丸未經提取，提取物應有更大波動。另外，顆粒劑還存在制成量不確定的情形，如藥典收載的九味羌活顆粒、小兒感冒顆粒、正柴胡飲顆粒[11]實際存在制成量“有多少算多少”的情形，見表7。

3 討論

本研究揭示了行業內普遍存在的以符合藥品標準規定的藥材投料，經提取后，其制成量難以與藥品標準規定的規格、制成總量一致，而且大多表現為超出或大幅度超出標準規定數量。長期以來，中成藥制法研究中未將與工藝相關聯的藥材浸出物收得率納入研究范圍，以相同工藝制得相同的制劑的習慣思維不符合中藥實際，忽略了中藥材浸出物限度控制對制劑制成量影響的研究，應在藥品標準的基礎上，制定生產品種相關制法相適應的藥材浸出物收得率，作為內控指標。

表6 大蜜丸制成量比較

表7 顆粒劑制成量比較

3.1 藥材或飲片標準并非為滿足生產中成藥所需要制定 逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑制法均為水提取，但《中國藥典》僅對處方中白芍作了水溶性浸出物限度規定，白術作了醇溶性浸出物限度規定，其余4味藥材均無限度規定，而一般藥品生產企業對逍遙處方其他藥味均不作水溶性或醇溶性浸出物測定，僅按藥典規定檢測，導致逍遙膠囊劑、片劑制劑制成總量“失控”。白芍水溶性浸出物限度規定僅為低限規定，數據顯示它可超出規定的50%，意味著在相同提取條件下提取物可能會在標準限度規定的基礎上增加50%的重量。文獻[12]對廣西10個產地對葉百部水溶性浸出物進行測定，結果為53.41%～80.48%，平均69.61%，均超過《中國藥典》不得低于50.0%的限度規定。另外，中成藥煎煮時間、溫度均高于水溶性浸出物測定條件，理論上收膏量很可能高于《中國藥典》規定的水溶性限度。

然而，即使藥品標準中對藥材作出水溶性浸出物限度規定，也不能直接用于具體中成藥品種制成量的推定。水溶性浸出物測定是在規定條件下對結果的限度規定，而具體中成藥品種加水量、煎煮時間等因素均與其不同，需要根據具體中成藥品種所使用的飲片建立限度規定，例如在逍遙膠囊劑、片劑中，使用白芍水溶性浸出物時應當取低限為宜。

3.2 中成藥制劑規格或應予重新研究 以逍遙顆粒劑收膏量推定，逍遙膠囊、片劑提取物固體物已經超出標準制成量規定，為使其符合制成量、規格的規定，藥品生產企業可采取“微小”變更的措施，如增大飲片規格、減少加水量、降低煎煮“火力”、增加濾過次數等以降低提取物固體量。另外，將片劑片重作為標準規格項下的合理性值得研究，如允許根據收膏量以及加入輔料量制成規定片數，片重不作特別規定，其差異按平均值作為基數計，例如日本在上個世紀即對顆粒劑重量差異采取，取20袋計算其平均重量，規定各袋與其差異不超過10%，如有則不得超過2袋，同時均不得超過25%，作為合格標準[13]。

3.3 中成藥制法中工藝規定的合理表述 逍遙散源于《太平惠民和劑局方》，記載為每服6 g，水一大盞，燒生姜一塊切破，薄荷少許，同煎至七分，去滓熱服，不拘時候[14]，但在逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑中的煎煮時間達3 h，是否等同于煎至七分尚無定論。臨床湯劑每次煎煮時間不超過30 min，煎煮2次不會超過1 h，但中成藥制法中煎煮時間普遍過長，其原因在于缺乏研究原則，或因上市時間較早，藥學研究存在缺陷。逍遙顆粒收載于1998年版《衛生部藥品標準》(中藥成方制劑第十五冊)[15]，逍遙膠囊、逍遙片均為在提取方法不改變下的改劑型品種。經歷三十余年，制藥設備已經全面更新，但新型或不同提取設備仍執行煎煮2次，共3 h的工藝，其物質保持不變不合理。

推廣到一般中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑制法中工藝表述時，應根據具體品種制法，建立以制劑的水溶性浸出物、醇溶性浸出物作為藥材和中間體質量控制指標，取消煎煮時間規定及其他參數(如濃縮終點的相對密度、濾過，醇沉濃度等)，同時上清液、靜置等表述應當淘汰，藥品生產企業應根據品種和藥材特點、生產設備等來進行確定、驗證和備案。

3.4 中成藥膠囊劑、片劑制法制成總量的具體執行 化藥標準一般規定，單位制劑成分應為標示量的90.0%～110.0%，也有部分標準規定應為80.0%～120.0%。在保持中成藥藥品標準制劑規格項中制劑重量不變的前提下，在《中國藥典》制劑通則中明確中成藥膠囊劑、片劑等制成量在標準規定理論制成量的80.0%～120.0%為允許范圍時，比較符合實際。

4 結論

中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑標準制法表述應當更為原則、統一，可參考中藥配方顆粒制法的表述方法，一般只規定提取溶劑、次數、醇沉(具體濃縮不作規定)、制成量，其他具體規定應當研究予以取消，由藥品生產企業驗證后備案或提出補充申請。中成藥膠囊劑、片劑制成量應當明確允許波動的范圍，藥品生產企業應當建立和控制生產中成藥所用藥材浸出物控制標準，以控制提取物收得率，并結合成分轉移率、特征圖譜變化等一并進行研究，作為參數確定依據。

中成藥藥品標準制法與制成量存在工藝參數規定過多、過細的問題，歸納為缺乏統一的原則或理論支撐，造成表述不一、難以實施等現狀，反映了既往中成藥標準制法提取、濃縮等表述缺乏中醫藥理論和客觀依據的現象，需引起藥品生產企業和藥品標準管理部門的重視。由此建議，可采用不同批次飲片均一化處理后投料，以提高不同批次藥品質量的穩定均一，也應成為已批準上市的中成藥工藝變更研究的指導原則。