對重度子癇前期患者凝血功能的研究

李金玲 楊田田 孟瑋 彭新國 王濤 宋向芹

重度子癇前期在妊娠期發生的比較嚴重的疾病，如果不進行早期的干預和治療，會發展成為子癇，是導致產婦和圍產兒死亡的重要因素之一[1]。重度子癇前期患者指在妊娠20周后，有血壓明顯增高，出現蛋白尿、水腫、血清肌酐升高等狀況，重度子癇前期患者凝血功能被異常激活，在孕后期和產后容易引起胎盤早剝，產后大出血等嚴重的產后并發癥。為了解重度子癇前期患者凝血功能和正常孕婦的的差異，預防和減少重度子癇前期患者可能引起的各種出血性并發癥。本研究選取了2018年3月—2020年3月在本院產科病區住院治療的150例重度子癇前期患者數據，與同期來院進行體檢的150例正常妊娠婦女數據，研究其凝血四項、D-二聚體以及血小板參數的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對照組：為2018年3月—2020年3月來本院檢查的孕30周以上的正常妊娠者150例，年齡26～42歲，平均（32.99±5.50）歲；孕周35～41周，平均（38.20±2.90）周。納入標準：無慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及肝病等病史，無輸血以及免疫治療史，本次妊娠中未發生胎膜早破、前置胎盤、先兆流產、人工受精。排除標準：雙胎及巨大兒的孕婦，尿常規中尿蛋白（-），尿糖（-）。

試驗組：2018年3月—2020年3月來本院產科病區住院進行治療的重度子癇前期患者150例，年齡24～43歲，平均（33.37±4.30）歲；孕周 34～ 41周，平均（37.80±3.70）周。納入標準：妊娠20周以上發生的血壓和尿蛋白持續升高。按照《婦產科學》第8版進行診斷[1]，臨床診斷為重度子癇前期。患者無慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及肝病等病史，無輸血以及免疫治療史，本次妊娠中未發生胎膜早破、前置胎盤、先兆流產、人工受精的孕婦。排除標準：雙胎及巨大兒的孕婦。

兩組年齡、孕周等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 儀器和試劑 Stago血凝檢測儀（法國DIAGNOSTICA STAGO公司）及公司生產的配套試劑，日本希森美康全自動模塊式血液分析儀（XN-20）及Sysmex公司生產的配套試劑，血凝采血管（美國BD363095），血常規采集管（美國BD367841），離心機（山東百歐醫療科技有限公司TDL-600C）。

1.2.2 檢測方法

1.2.2.1 凝血四項測定 空腹條件下，抽取患者2.7 mL外周血(枸櫞酸鈉1∶9抗凝),并在1h內通過2 500g離心力離心15 min,分離出乏血小板血漿。使用Stago血凝檢測儀進行凝血功能檢測，包括兩組分別測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international standardized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（active partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚體。

1.2.2.2 血小板參數測定 空腹條件下，采集患者外周血2 mL（EDTA-K2抗凝），于采血1 h內，使用希森美康全自動模塊式血液分析儀及配套試劑進行血常規檢測，得出血小板參數數據，兩組分別測定血小板（platelet，PLT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料以（）表示，數據符合正態分布，組間比較采用t檢驗。計數資料采用n（%）描述。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組和對照組的血小板參數比較

試驗組與對照組血小板參數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 試驗組和對照組的血小板參數比較 （）

表1 試驗組和對照組的血小板參數比較 （）

組別 PLT（×109/L） PDW（fL）試驗組（n=150） 203.02±58.94 13.71±2.53對照組（n=150） 213.06±58.32 13.69±2.41 t值 1.48 0.07 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 試驗組和對照組凝血功能比較

將試驗組和對照組的凝血四項進行比較，試驗組患者的PT、INR、Fib明顯低于對照組，TT、D-二聚體出現明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 試驗組和對照組凝血功指標比較 （）

表2 試驗組和對照組凝血功指標比較 （）

組別 D-二聚體（g/L） PT（s） INR APTT（s） TT（s） Fib（g/L）試驗組（n=150） 2.01±1.05 11.21±0.95 0.95±0.08 28.07±4.00 16.84±1.09 4.00±0.82對照組（n=150） 1.35±0.55 11.63±1.02 0.96±0.08 28.39±3.13 16.38±1.02 4.26±0.69 t 值 6.77 3.65 2.06 0.76 3.75 2.88 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 凝血功能指標對重度子癇前期的診斷價值

根據ROC曲線分析，D-二聚體值為1.76 g/L時，診斷的敏感性為54.7%，特異性80.0%，對應的曲線下面積0.312（P=0.000）；PT值為 11.5 s時，敏感性為64.7%，特異性55.3%，對應的曲線下面積0.607（P=0.001）；INR值為1.02時，敏感性為88.0%，特異性26.0%，對應的曲線下面積0.549（P=0.144）；APTT值為28.3 s時，敏感性為58.7%，特異性56.0%，對應的曲線下面積0.557（P=0.090）；TT值為17.1 s時，敏感性為37.3%，特異性80.1%，對應的曲線下面積0.391（P=0.001）；Fib值為4.2 g/L時，敏感性為64.0%，特異性52.7%，對應的曲線下面積0.600（P=0.003）；PLT值為146×109/L時，敏感性為18.7%，特異性92.0%，對應的曲線下面積0.527（P=0.423）；PDW值為14.3 fL時，敏感性為68.0%，特異性39.3%，對應的曲線下面積0.502（P=0.943）。見表3、圖1。

圖1 凝血功能指標對重度子癇前期的ROC曲線

表3 凝血功能指標對重度子癇前期的診斷價值比較 （）

表3 凝血功能指標對重度子癇前期的診斷價值比較 （）

凝血功能指標 閾值 敏感性（%） 特異性（%） P值 曲線下面積 95%CI D- 二聚體 1.76 g/L 54.7 80.0 0.000 0.312 0.251 ～ 0.373 PT 11.5 s 64.7 55.3 0.001 0.607 0.543 ～ 0.670 INR 1.02 88.0 26.0 0.144 0.549 0.483 ～ 0.614 APTT 28.3 s 58.7 56.0 0.090 0.557 0.491 ～ 0.622 TT 17.1 s 37.3 80.1 0.001 0.391 0.328 ～ 0.455 Fib 4.2 g/L 64.0 52.7 0.003 0.600 0.536 ～ 0.644 PLT 146×109/L 18.7 92.0 0.423 0.527 0.461 ～ 0.592 PDW 14.3 fL 68.0 39.3 0.943 0.502 0.437 ～ 0.568

3 討論

人體的出凝血系統十分復雜，女性開始妊娠后，血漿中纖維蛋白原的含量會上升，機體內的各種凝血因子也會因為妊娠過程發生變化，使孕婦血液處在一種生理性高凝狀態，這不僅有利于預防產后出血，還會促進產后子宮內膜的恢復，這種正向作用正是妊娠期高凝狀態所致[2]。早期子癇前期患者的出血凝血的平衡狀態尚能維持，越臨近預產期，血液高凝的情況嚴重，越容易發生各種并發癥，使產婦的生命安全受到威脅[3]。

重度子癇前期患者凝血功能被異常激活，繼發性纖溶活性逐漸增加，進入異常高凝狀態，由于凝血系統、纖溶系統變得十分不穩定，導致重度子癇前期患者很容易處于血栓形成的過度血栓前狀態，與DIC高凝期相似，若未能及時控制，將有可能進入DIC消耗性低凝期或纖溶亢進狀態[4]。微小血管痙攣能增加機體凝血因子和血小板的活性，但同時降低纖溶酶功能，減少抗凝血因子，這與重度子癇前期患者身體的高凝、高聚集現象關系密切[5]。在臨床研究中，重度子癇前期患者體內出現了血管、內皮細胞變性壞死，動脈粥樣硬化，管腔狹窄，血栓形成伴梗死等病理改變，通過凝血功能指標了解這些損傷狀況，對指導治療重度子癇前期和控制嚴重并發癥的發生具有重要意義[6]。當孕婦凝血系統和抗凝系統之間的平衡被打破時，血管內凝血就會導致血栓形成。這些血栓的形成不可避免地影響到患者的微循環，發生微循環障礙、組織缺血缺氧，繼而發生胎盤供血不足、功能下降、胎盤早剝等胎兒異常狀況也會發生，嚴重影響到最終的妊娠結局[7]。胎盤早剝導致的大量出血和分娩時凝血物質的不足，均會使重度子癇前期患者更容易發生產后出血。在孕婦入院診斷的過程中，適時地對孕婦的血凝狀態進行檢測，可能會在細微的數據中發現孕婦凝血功能的異常，通過比較得出結論，對孕婦的妊娠過程進行更為細致的追蹤，盡早發現并及時治療，減少孕婦妊娠過程中發生并發癥的可能。

PT、INR、APTT、TT、Fib、D-二聚體是臨床上常用的反映機體凝血系統和纖溶系統功能的指標，PT縮短見于血液高凝狀態或血栓性疾病等，TT升高見于DIC纖溶亢進期，Fib降低見于DIC消耗性低凝溶解期。D-二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白而產生的特異性產物，血管內纖維溶解障礙的時候體內的D-二聚體會有不同程度地升高[7-8]。胎盤早剝、產后出血均是重度子癇前期可能引發的嚴重并發癥，對重度子癇前期患者來說，凝血功能檢查，有助于了解患者目前的凝血狀況，有效預防和控制并發癥的發生。所以血凝功能的監測對臨床診療有著重要的警示意義。監測各項血凝指標可以提示患者各種并發癥的傾向，有效減少患者并發癥的發生[9]。因此，與正常孕婦相比，重度子癇前期患者體內PT、INR、Fib出現了顯著減少，TT和D-二聚體出現了顯著增高，提示了患者體內可能存在明顯的凝血功能障礙，在妊娠、分娩階段都存在一定風險，具體情況可能與微小血管痙攣、內皮細胞損傷有關，需進行進一步的研究[10]。有資料顯示，重度子癇前期患者在妊娠晚期出現TT的顯著增高，且TT出現高預測值，可以作為子癇發作的早期監測標志物[11]。有學者研究指出D-二聚體水平異常升高與纖維溶解亢進有關，患者的凝血功能會發生障礙，從而導致患者產后出血的風險[12]。同時，Fib作為重度子癇前期患者妊娠晚期的生物標志物，用來作為預測重度子癇前期的截斷值有著重要意義，可以為臨床醫生提供一定的參考，及時對孕婦做出下一階段的處理[13]。對妊娠晚期孕婦來說，對患者的凝血功能指標進行及時跟蹤監測有利于對突發情況進行有效地預防和治療[14-15]。

PLT主要反映血小板生成與消耗的動態平衡，PDW直接反映血小板大小變化，體現血小板再生狀況[16-17]。在本次試驗中，重度子癇前期患者與正常妊娠者的PLT與PDW值并未發現明顯差異，考慮可能為本試驗樣本較少，因此在后期研究中需選取更為廣泛的臨床樣本進行分析，為臨床診斷提供更好的參考。

本研究也確定了在試驗組和對照組凝血四項參數的診斷閾值；D-二聚體值為1.76 g/L時，對應的曲線下面積0.312（P=0.000）；PT值為11.5 s時，對應的曲線下面積0.607（P=0.001）；INR值為1.02時，對應的曲線下面積0.549（P=0.144）；APTT值為28.3 s，對應的曲線下面積0.557（P=0.090）；TT值為17.1 s時，對應的曲線下面積0.391（P=0.001）；Fib值為4.2 g/L時，對應的曲線下面積0.600（P=0.003）；PLT值為146×109/L時，對應的曲線下面積0.527（P=0.423）；PDW值為14.3 fL時，對應的曲線下面積0.502（P=0.943）。由此得出PT值診斷效能最高，凝血功能在評估重度子癇前期患者具有相當的重要的研究價值。

綜上所述，PT、INR、TT、Fib、D-二聚體可作為重度子癇前期患者重點關注的凝血狀態的篩查指標，幾項數據綜合考量可能會更為精確地預測重度子癇前期患者體內凝血的狀態，早期地預防和治療重度子癇患者，從而降低產婦的痛苦，更好地為產婦和新生兒保駕護航。