HIV母嬰阻斷嬰兒早期診斷及隨訪分析

王周菊 林菁 朱煒春 譚文爭 馬丙南 沈諫娣 王律

艾滋病是一種因人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染而引起免疫系統受損所形成的傳染病[1]。近年來，其患病率出現了逐漸遞增的發展趨勢，已成為全球公共衛生的主要問題之一[2]。中低收入國家是艾滋病的高發國家，尤以非洲的患病率最高[3]。該病的危害性較大，會導致患者機體成為多種伺機性感染的攻擊目標，繼而誘發一系列臨床癥狀。艾滋病的傳播途徑較多，包括性行為（同性、異性、雙性）、血液、母嬰傳播等[4]。因此，對于HIV陽性孕產婦而言，其所生嬰兒也有感染HIV的風險。為了保護嬰兒不受艾滋病的侵害，預防HIV的母嬰傳播尤為重要。目前已普遍采取孕期抗病毒治療、剖宮產以及人工喂養的方式，控制HIV母嬰傳播[5-6]。本文通過對廣州醫科大學附屬市八醫院收治隨訪的108例HIV陽性孕產婦所生嬰兒的資料進行回顧性研究，分析已規范母嬰阻斷治療的HIV感染母親所生嬰兒的早期診斷結果及隨訪情況，為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州醫科大學附屬市八醫院2017年1月—2020年1月收治隨訪的108例HIV陽性孕產婦（孕期有規則服用三聯抗病毒藥物無中斷）所生嬰兒。孕產婦年齡20～39歲，平均（29.45±3.56）歲；均為剖宮產、單胎。本研究已通過了醫院倫理委員會的審批，且所有患者對研究內容均知情、同意。

1.2 方法

所有孕產婦均于孕期在廣州醫科大學附屬市八醫院規則服用抗病毒藥物（不能中斷），所有嬰兒均予以預防抗病毒治療6周，固定隨訪至出生后18個月，檢查結果轉陰方可解除隨訪。部分18個月HIV抗體未轉陰者，延長隨訪至出生后22～24個月。

1.2.1 孕產婦管理 為孕產婦提供孕期與產后保健、預防艾滋病母嬰傳播干預、人工喂養咨詢和嬰幼兒營養指導等服務，定期產檢，密切觀察胎兒宮內生長情況[7]。從初篩或確診HIV陽性開始，參照“全國預防艾滋病母嬰傳播工作實施方案”服用抗逆轉錄病毒藥物，首選方案為：齊多夫定（東北制藥，國藥準字H20020324，300 mg/次，每12 h給藥1次）+拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20030581，300 mg/次，24 h給藥1次）+洛匹那韋/利托那韋（AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG，批準文號：H20130213，200 mg/次，每12 h給藥1次）。備選方案為：替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫（上海迪賽諾生物藥物有限公司，國藥準字H20163464，100 mg/次，每日給藥1次）。治療期間密切觀察藥物的不良反應，有異常情況時，及時予以相應處理[8]。

1.2.2 嬰兒管理 出生后6 h內口服奈韋拉平混懸液或口服齊多夫定糖漿進行預防抗病毒治療，持續6周。奈韋拉平混懸液（公司：Boehringer Ingelheim Roxane Inc.，進口藥品注冊證號：H20170150，注冊標準：JX20160291），出生體質量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日給藥 1次；出生體質量2 000 ~ 2 500 g，10 mg（即 1 mL），每日給藥1次 ；＜2 000 g，2 mg/kg（ 即0.2 mL/kg），每日給藥1次。齊多夫定糖漿（公司：VIIV HEALTHCARE UK LIMITED，進口藥品注冊證號：H20120160），出生體質量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日給藥2次；出生體質量2 000 g ~ 2 500 g，10 mg（即1 mL），每日給藥2次；＜2 000 g，2 mg/kg（即0.2 mL/kg），每日給藥2次。產后無異常者，常規接種乙型肝炎疫苗，指導人工喂養；出生1個月后，每月定期進行預防接種、體檢，喂養不合理者，及時予以糾正，積極預防營養不良[9]。

對嬰兒固定隨訪至出生后18個月。于嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月采血，運用雙重實時熒光RT-PCR測定法進行HIV-1 RNA水平檢測，HIV-1 RNA＜20 Copeise/mL視為陰性[10]。于出生后12、18個月，運用HIV-抗體（金標法）及HIV-抗體酶聯免疫（ELTSA法）進行HIV抗體檢測，2種檢測方法均轉陰性，可解除隨訪，正常補接種疫苗。陰性者排除感染，判定母嬰阻斷成功。

1.3 觀察指標

（1）分析嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月的HIV-1 RNA陰性率；（2）分析嬰兒出生后12、18個月的HIV抗體陰性率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月的HIV-1 RNA陰性率

嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月的HIV-1 RNA陰性率均為99.07%。見表1。

表1 嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月的HIV-1 RNA陰性率

2.2 嬰兒出生后12個月、18個月的HIV抗體陰性率

嬰兒出生后12個月、18個月的HIV抗體陰性率分別為68.52%、96.30%。見表2。

表2 嬰兒出生后12個月、18個月的HIV抗體陰性率

3 討論

艾滋病是一種人體免疫功能缺陷病，患者的臨床癥狀主要表現為多系統、多器官、多病原體復合感染及腫瘤等[11]。該病在我國最早因靜脈吸毒而流行，但近幾年，性傳播成為其主要傳播途徑[12]。母嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要原因[13]。2010年，世界衛生組織的統計數據顯示，在40多萬例新生兒與15歲以下兒童中，90%以上的HIV感染患兒均由母嬰傳播所致[14]。另有1項數據顯示，在未對感染HIV陽性孕產婦進行任何干預的情況下，其所生嬰兒的艾滋病感染率可達15%～50%，而通過規范的母嬰阻斷治療，可將HIV母嬰垂直傳播率降至2%以下，因此，進行HIV感染的母嬰阻斷非常重要。

WHO建議，全部HIV陽性孕產婦所生嬰兒均需服用6周奈韋拉平混懸液或齊多夫定糖漿[15]。但值得一提的是，奈韋拉平混懸液或齊多夫定糖漿是預防性用藥，可能會對嬰兒的體格生長發育產生不良影響，尤其對于1月齡嬰兒而言，消瘦的發生率較高，應引起重視，必要時應在嬰兒用藥期間進行血常規等指標的檢查，以及時發現嬰兒貧血、體格發育遲緩等不良情況，并及時采取相應的干預措施，確保嬰兒健康成長。不過導致HIV陽性孕產婦所生嬰兒生長發育不良的因素是多方面的，如宮內暴露于HIV和抗病毒藥物、母親的心理健康情況、不良生活方式、社會經濟情況、兒童喂養模式與疾病狀態等。廣州醫科大學附屬市八醫院提供相關基礎資料聯合廣州婦幼母嬰阻斷機構研究發現，宮內暴露三聯抗病毒藥物是HIV暴露未感染（human immunodeficiency virus-exposed uninfected，HEU）嬰幼兒體質量、身長偏低的危險因素，與國外專門關注宮內暴露抗病毒藥對2歲HEU兒童體格生長發育研究一致[16]，提示應關注HEU兒童宮內暴露三聯抗病毒藥物的潛在影響，注意優化HIV感染孕產婦抗病毒藥物應用方案。2021年2月，國家衛健委辦公廳印發艾滋病母嬰傳播工作規范，發布最新調整工作方案[17]，孕產婦抗病毒治療方案在原有2種方案的基礎上，新增了1種方案為替諾福韋+拉米夫定+洛匹那韋/利托那韋，更加明確提出高暴露風險兒童的概念，符合以下條件之一的艾滋病感染孕產婦所生兒童均為高暴露，其他為普通暴露風險兒童。（1）感染孕產婦孕晚期HIV病毒載量＞50 Copeise/mL；（2）感染孕產婦無孕晚期HIV病毒載量檢測結果、孕期抗病毒治療不足12周；（3）孕產婦臨產或者分娩后HIV初篩試驗陽性。并對普通暴露風險兒童抗病毒方案做出了相應調整，最新版工作方案提出兒童應當在出生后6 h內盡快開始服用抗病毒藥物，可以選擇奈韋拉平口服混懸液或者齊多夫定糖漿[17]，如選擇母乳喂養，應當首選奈韋拉平口服混懸液，口服藥物時間由原來的6周縮短為4周，在保證母嬰阻斷效果的前提下，減少服用藥物時間，以大大減少藥物不良反應對嬰幼兒生長發育、各個臟器及血液系統的影響。對于高暴露風險兒童提出了重大調整，2015版預防艾滋病母嬰傳播工作方案及2018年艾滋病指南提出，對于孕期抗病毒治療未達到長期病毒學抑制、治療不滿4周或產時發現HIV感染的孕產婦所生兒童，應使用齊多夫定或者奈韋拉平，服藥時間6～12周[18-19]。HIV陽性孕產婦急產的新生兒，國內外共識是應用三藥治療，但一定要配備相關的感染科和兒科醫生，承擔兒童并發癥的診療[20]；或者可以選擇齊多夫定6周外加3劑奈韋拉平，分別于24、48 h和72 h使用。2021年明確改為三聯抗病毒藥物治療，療程縮短為6周，出生后2周內：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平；出生后2 ~ 6周[21]：齊多夫定+拉米夫定+洛匹那韋/利托那韋。并強調艾滋病感染孕產婦所生高暴露風險兒童的抗病毒藥物副反應監測，應當在其服藥后2周及4周時進行血常規、肝功能、腎功能檢查，發現異常者，及時進行處理。優化了高暴露兒童的抗病毒方案，提高阻斷成功率，減少感染艾滋病風險。

新的國家衛健委指南明確強調，對HIV暴露兒童于出生48 h內、6周、3個月時，分別采集血標本，進行嬰兒艾滋病感染早期診斷檢測（核酸檢測），HIV-1 RNA被認為是早期診斷該病的重要指標[17]。嬰兒HIV感染主要為宮內感染、出生時感染和母乳喂養3種途徑，出生后48 h內HIVRNA檢查主要排查有無宮內感染，6周的檢查主要排查有無出生時的暴露感染，如果患兒無母乳喂養等高風險的出生后HIV暴露，其3個月時HIV-RNA持續陰性，基本可排除感染。不同時間段連續的HIV-1 RNA檢測，以早期予以診斷，2次核酸檢測陽性，可診斷為艾滋病病毒感染。早期診斷檢測結果為陰性或者未進行早期診斷檢測的兒童，應于12月齡時進行抗體篩查，篩查結果陰性者，排除艾滋病感染；篩查結果陽性者，應隨訪至滿18個月，并再次進行HIV抗體檢測，如抗體結果仍為陽性者，應及時進行補充試驗，明確艾滋病感染狀態，并及時采取相應措施予以干預。對于發現的艾滋病病毒感染兒童進行傳染病報告，并盡快進行轉介和治療。對于艾滋病感染孕產婦所生兒童都應納入高危兒管理，在兒童滿1、3、6、9、12和18月齡時，分別進行隨訪和體格檢查。本研究從初篩或確診HIV陽性開始即對孕產婦加強管理，通過孕期保健、預防艾滋病母嬰傳播干預、定期產檢、胎兒宮內生長情況監測、規范的抗病毒藥物治療等措施，以及對孕產婦所生嬰兒的預防抗病毒治療、人工喂養、營養不良預防等干預，獲得了良好的母嬰阻斷效果，有效降低了嬰兒的艾滋病感染率。研究中通過對HIV陽性孕產婦所生嬰兒進行了18個月隨訪，隨訪期間進行HIV-1 RNA與HIV抗體監測，結果顯示，嬰兒出生1周內、出生后1個月、出生后3個月的HIV-1 RNA陰性率均為99.07%，出生后12個月、18個月的HIV抗體陰性率分別為68.52%、96.30%，隨訪結束時僅1例嬰兒的HIV-1-RNA未轉陰，提示此治療方案的臨床療效確切。該嬰兒HIV-1 RNA未轉陰，是因為孕產婦孕期無規則產檢，產前1周才發現HIV陽性，僅口服1周抗病毒藥物晚期阻斷。4例嬰兒18個月時HIV抗體未轉陰，延長隨訪時間至出生后22～24個月，HIV抗體均轉陰。規則監測HIV暴露未感染患兒HIV-抗體轉陰時間，對盡早解除患兒未感染HIV有重要意義，為提早補接種卡介苗等疫苗提供重要的依據。

國內有關嬰幼兒HIV-抗體轉陰的隨訪報道顯示，18月齡時HIV抗體基本轉陰[22]。在HIV陽性孕產婦母嬰阻斷追蹤結果分析中，對嬰兒進行了出生后18個月的隨訪，HIV抗體檢測中僅1例未轉陰。田一梅等[23]分析HIV陽性孕產婦的母嬰阻斷效果，對69例嬰兒進行18月齡隨訪，HIV抗體陽性6例，延長對HIV抗體陽性幼兒的隨訪時間至24月齡，復檢測無1例陽性。因此認為，可將18月齡作為HIV陽性孕產婦所生嬰兒母嬰阻斷的追蹤隨訪時間，而對于18個月HIV抗體陽性嬰兒應增加1次HIV-1 RNA檢測，若核酸結果為陰性，繼續延長隨訪時間至24月齡，待HIV抗體轉陰方可解除隨訪。

綜上所述，未感染的HIV母嬰阻斷嬰兒不同個體間HIV-抗體轉陰時間差別較大，目前廣州醫科大學附屬市八醫院發現最小者年齡為9個月，最大患兒轉陰時間可晚至24個月，其HIV-1 RNA早期檢測的結果準確性較高，可達到早期診斷的目的，有利于在更短時間內解除家長的焦慮和緊張情緒，盡早完成免疫接種程序，降低傳染病的患病風險。文章中體現了國家衛健委《預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規范（2020年版）》的臨床參考，具有一定的參考價值。