升陷湯加味聯合西醫綜合治療慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者的臨床療效觀察

趙玉珂，陸峰，范曉艷

（1.山東中醫藥大學，濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院心血管病一科，濟南 250014）

慢性心力衰竭（CHF）是各種原因導致的心臟結構或功能異常，心室射血能力或充盈受損進而靜脈血液淤阻、組織灌注低下，表現為呼吸困難、運動耐量降低、四肢乏力、液體潴留等。CHF是心臟疾病最嚴重且終末的階段，預后較差，不斷優化的西醫治療由過去強調減輕癥狀轉變為以防治、延緩心肌重構為主，但CHF的病死率、再住院率及長期預后并未明顯改觀。中醫稱CHF為“心衰病”，近年來，中醫藥聯合西醫綜合治療“心衰病”積累了豐富的經驗，療效優于單純西醫治療。宗氣是全身氣血的綱領，宗氣不足進而下陷，津血不行則水飲、瘀血內生，心肺功能特別是心功能障礙，心肌變厚甚至心肌重塑，變生一系列“心衰病”證候。針對其病機，益氣升陽、活血利水法可減輕CHF氣虛血瘀證患者的臨床癥狀，改善心功能[1]。本研究觀察升陷湯加味聯合西醫綜合治療CHF氣虛血瘀證患者治療前后的癥狀及心功能，評價升陷湯加味的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年6月—2021年5月于山東中醫藥大學附屬醫院心血管病一科門診或住院治療的60例CHF氣虛血瘀證患者，納入標準：1）西醫診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[2]，紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅱ級或Ⅲ級。2）中醫辨證氣虛血瘀證參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]，主癥：心前區憋悶疼痛，氣短，頸部青筋明顯，心悸怔忡，脅下癥積，肢體凹陷性水腫，舌有瘀斑或舌質紫黯，脈結代或脈澀；次癥：疲倦，喘促，乏力，面容晦滯，咳嗽有痰，口干，眩暈等。3）一般狀況尚可，合并疾病穩定。4）患者知情同意并簽署相關文書。排除標準：1）病情不穩定或存在增加死亡風險的因素如：梗阻性心肌病、高度房室傳導阻滯、急性心肌梗死、心包填塞、縮窄性心包炎、感染性心內膜炎等。2）合并精神類疾病、肝腎功嚴重不全、惡性腫瘤、結核的患者。3）妊娠期、哺乳期婦女。4）意識障礙無法溝通的患者。5）接受其他中藥或中成藥試驗，可能影響結果者。按照隨機數字表法分為對照組和治療組，每組30例。對照組男16例，女14例；年齡49～88歲，平均（70.40±9.28）歲；心功能Ⅱ級17例，心功能Ⅲ級13例。治療組男15例，女15例；年齡42～89歲，平均（67.47±12.46）歲；心功能Ⅱ級19例，心功能Ⅲ級11例。本方案經醫院倫理委員會審核通過，批件號：JMLL20200522。兩組患者臨床基線資料相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均予低脂低鹽飲食，注意休息，避免勞累，病情需要時可氧療，關注酸堿平衡、電解質、每日體質量變化及尿量。對照組參考《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》[4]，予血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦鈉片（國藥準字H20170364）50 mg或100 mg每日2次；β受體阻滯劑琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準字J20150044）23.75 mg或47.5 mg每日1次；醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內酯片（國藥準字H32020077）20 mg每日1次；根據病情決定是否需加用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、伊伐布雷定、洋地黃類、血管擴張藥物，并對CHF危險因素進行控制。治療組在對照組治療基礎上加服升陷湯加味，組方：生黃芪 40 g，知母 15 g，升麻 6 g，柴胡 6 g，當歸 15 g，桔梗 9 g，丹參 15 g，三七 3 g（沖服），桂枝15 g，黨參 15 g，炒白術 15 g，茯苓 15 g。氣虛兼陽虛者，黨參改紅參9 g；陰虛內熱者，黨參改西洋參15 g；心悸怔忡者加磁石、生龍骨、生牡蠣各30 g（先煎）；畏寒膚冷去知母加補骨脂、菟絲子各15 g。每日1劑，水煎至400 mL，早晚溫服，治療4周。

1.3 觀察指標 1）Lee氏心衰評分：勞力性呼吸困難、夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸或夜間咳嗽、休息時也可出現分別計1、2、3、4分；一側肺底啰音、兩側肺底啰音、啰音不僅限兩肺底分別計1、2、3分；輕、中、重度水腫分別計1、2、3分；肝臟腫大肋下觸及小于 1.5cm、1.5～3cm、大于 3cm 分別計 1、2、3分；頸靜脈充盈、肝頸靜脈回流征（+）均計1分、頸靜脈零水平3 cm及以上計2分；胸片示肺淤血、肺間質水腫、胸腔積液合并肺水腫各計1、2、3分。2）中醫證候評分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]評定，癥狀按無、輕、中、重，記 0、2、4、6 分。3）左室射血分數（LVEF）：治療前后各測量1次LVEF。4）實驗室檢查：治療前后各化驗1次血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。

1.4 療效標準 1）心功能療效標準：根據Lee心衰評分法，治療后評分減少≥75%認為顯效；評分減少≥50%且＜75%認為有效；評分減少＜50%認為無效；評分超過治療前認為惡化。2）中醫證候療效標準：治療后中醫證候療效評分減少≥70%認為顯效；評分減少≥30%且＜70%認為有效；評分減少＜30%認為無效；評分超過治療前認為惡化。

1.5 統計學方法 應用SPSS 23.0進行統計學分析，Lee氏心衰評分、中醫證候評分、LVEF、血清NT-proBNP 等計量資料用（±s）表示，比較應用 t檢驗；臨床有效率屬計數資料比較應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心功能療效比較 治療組心功能療效有效率 93.34%（28/30）高于對照組 66.67%（20/30），差異有統計學意義（χ2＝6.667，P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者心功能療效比較Tab.1 Comparison of cardiac function efficacy of patients between the two groups 例（%）

2.2 兩組中醫證候療效比較 治療組中醫證候療效有效率 96.67%（29/30）高于對照組 70.00%（21/30），差異有統計學意義（χ2＝7.680，P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者中醫證候療效比較Tab.2 Comparison of curative effect of traditional Chinese medicine syndromes of patients between the two groups 例（%）

2.3 兩組Lee氏心衰評分和中醫證候療效評分比較 兩組治療后Lee氏心衰評分和中醫證候療效評分均較前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組患者治療后Lee氏心衰評分和中醫證候評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后Lee氏心衰評分、中醫證候評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lee’s heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome score of patients between the two groups before and after treatmen（t±s） 分

表3 兩組患者治療前后Lee氏心衰評分、中醫證候評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lee’s heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome score of patients between the two groups before and after treatmen（t±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間節點 Lee氏心衰評分 中醫證候評分對照組 30 治療前 9.93±2.35 24.47±2.96治療后 4.03±1.71* 10.63±2.89*治療組 30 治療前 10.73±2.18 24.53±2.97治療后 2.97±1.43*# 6.07±2.75*#

2.4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP水平比較 兩組患者治療后LVEF較前升高，血清NT-proBNP水平較前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組患者治療后LVEF高于對照組，血清NT-proBNP水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP比較（±s）Tab.4 Comparison of LVEF and serum NT-proBNP of patients between the two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP比較（±s）Tab.4 Comparison of LVEF and serum NT-proBNP of patients between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間節點 LVEF（%） 血清NT-proBNP（pg/mL）對照組 30 治療前 40.43±4.77 1 254.19±304.24治療后 43.10±5.07* 495.90±137.61*治療組 30 治療前 39.83±6.09 1 266.76±349.72治療后 47.57±5.63*# 352.18±107.46*#

3 討論

研究顯示，CHF是世界發病率、病死率增加的首要原因，影響世界約6400萬人[5]。中國35歲以上人群約1.3%患有CHF，人數達890萬人[6]。隨訪4.7年中83%的CHF患者至少住院1次，且出院后1個月內再住院率達20%～30%[7]。從以往ARA、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑組成的“金三角”到ARNI優化的新“金三角”，再到加用SGLT2i的“新四聯”治療方案的演變，給CHF患者帶來更多更好的獲益[8]，雖然治療不斷優化，但由于利尿劑抵抗、反復嚴重的電解質紊亂、腎功能進行性惡化、老年衰弱狀態、難以去除病因等并沒有顯著改善患者的長期預后[9]。中醫藥可在多靶點、多途徑干預調治CHF，在整體、宏觀、辨證基礎上，認識病機結合探索個體、生物、心理等現代領域，是治療CHF的一種全新的突破[10]。因此加載中醫藥治療CHF可更理想地改善患者中醫證候及生活質量，減少復發，對遠期療效極具意義[11]。

“心衰病”的形成機制和宗氣密切相關，侯瑞等[12]研究《黃帝內經》中“胃之大絡”的相關條文，根據心臟結構推演出“虛里”即心臟，是胃之大絡，認為心衰病的病位在“虛里”。張錫純云：“是大氣者，原以元氣為根本，以水谷之氣為養料，以胸中之地為宅窟”，闡釋了宗氣源于先天之精，得后天水谷精微、清氣充養，并描述其功用及地位：“誠以能撐持全身，為諸氣之綱領”“為后天生命之宗主”[13]。宗氣主要生理功能包括：走息道行呼吸，是“呼吸之樞機”[14]；貫心脈行血氣，“心以血為主，賴有大氣流行以運用之，乃能鼓蕩周旋，無微不至”，鼓舞心臟搏動、調節心率和心律[15]；亦可“斡旋全身，統攝三焦”，調節水液的生成和敷布。“心衰病”表現為虛實夾雜之證，心氣虛、陽虛、水停、血瘀4種基本證型組合、演變，并互為因果、惡性循環，但其核心是宗氣失調、甚則下陷[16]。宗氣虧陷，升舉不能，“呼吸之氣不能上達，胸中之氣息息下墜”，表現為呼吸困難，胸悶墜脹、心悸等氣虛氣陷之癥。宗氣不足、氣不行血，又宗氣不能貫心脈可直接導致心臟功能減退[17]，表現為口唇青紫、頸部青筋暴露、脅下癥積等瘀血征。氣機升降失司，不能通調水道，水液泛濫肌膚則水腫尿少，甚則出現胸水、腹水。結合“血不利則為水”的觀念，一方面，瘀血阻滯氣機，水飲內停；另一方面，血液不循常道溢于脈外，輸布失常，成為“病水”，而水停也加重瘀血狀態，因此血、水同為病理產物，也為致病因素，更相因為病[18]。

張錫純首創大氣下陷理論，用益氣升陽舉陷法治療“心衰病”氣虛氣陷證，創立的升陷湯療效顯著。本研究針對“心衰病”心氣虛、陽虛、水停、血瘀并存的病機，在升陷湯基礎上加用活血利水之品，功在益氣升陽、活血利水，標本兼治、邪正兼顧。方中黃芪益氣升氣，為君藥；知母甘涼質潤，制約黃芪溫燥之性防傷陰液和氣升太過，為佐制藥；柴胡入少陽經，引氣陷從左升，升麻入陽明，引氣陷從右升，為臣藥；桔梗載藥上行至胸中，使氣息得續，津液得化，為使藥。原方基礎上加當歸、三七養血活血、祛瘀定痛；丹參養血活血、清心涼血安神；桂枝辛溫，一取其條達宣通，功可升陷，二則味辛，通于秋氣，善降逆，可平肝木，因此緣肝而上之氣桂枝可都鎮之，三則助陽化氣行水；茯苓利水健脾寧心；黨參、白術健脾利水。諸藥共奏益氣舉陷升陽、活血通脈利水之功。現代藥理研究表明，中藥通過增加心肌細胞收縮、抗氧化、減輕心臟前后負荷等治療CHF，與“強心、利尿”治療原則相吻合[19]。黃芪中黃芪多糖、黃體酮、生物堿等，增強心肌收縮，使心肌細胞耗氧量降低，正性肌力效果明顯，可優化心肌代謝，延緩心肌重構，改善LVEF[20-21]；柴胡通過作用于CHF大鼠體內長鏈脂肪酸、肉堿含量提高心血管功能[22]；桔梗根部的提取物能夠調節多種促炎介質[23-24]，減緩CHF進展，亦可降低毛細血管通透性，緩解水鈉潴留；升麻可抗炎鎮痛，能顯著改善胸痛癥狀；知母中知母皂苷影響血管內皮細胞功能及血小板聚集；丹參中丹參素、丹參酮等能保護內皮細胞，擴張冠狀動脈，降低自由基和炎性因子引起的細胞損害，并調節心肌細胞膜鈣、鉀離子通道，抑制細胞凋亡，且可抑制心肌重構[25]，阻滯血小板聚集，降低血液黏稠度及血栓風險；當歸揮發油可增加心排血量，減低氧耗，延長心肌細胞凋亡時間，改善缺血后再灌注損傷；三七中槲皮素具強心功效，黃酮對抗T波改變從而改善缺血狀態；黨參可減輕心肌細胞的缺血性損害，減緩細胞氧化，通過增加葡萄糖利用優化心肌能量代謝，并在不影響心率的情況下增加心臟排血量，增強運動耐量[26]；茯苓素可拮抗醛固酮受體，改善心肌運動及體內水液代謝；桂枝可改善血管內皮舒張發揮擴血管作用。

本研究在西醫標準治療基礎上，聯合升陷湯加味治療CHF 4周后，治療組心功能有效率、中醫證候療效有效率高于對照組，兩組Lee氏心衰評分、中醫證候療效評分均較前降低，治療組降低更明顯，提示升陷湯加味應用于CHF可有效改善患者主觀癥狀及體征，提高生活質量和活動能力。LVEF是評估左心室收縮功能的關鍵指標，水平越低，心肌壞死及心室重構越明顯[27]。本研究結果表明，治療后兩組患者LVEF均增加，但治療組增加更明顯，提示升陷湯加味可改善患者心功能、增強心肌收縮力。血清NT-proBNP是國際及國內CHF指南首選推薦的標志物，作為血腦鈉肽（BNP）裂解的氨基末端片段，相比BNP更具穩定性、半衰期更長、濃度更高，在心室容量和壓力負荷增大時，其濃度快速上升[28]，研究表明，血清NT-proBNP水平和心室擴張嚴重程度呈現正相關，是CHF獨立預后評價指標之一[29-30]。本研究結果顯示治療后兩組患者血清NT-proBNP水平均降低，但治療組降低更明顯，提示升陷湯加味聯合西醫綜合治療比單純西醫治療抗心力衰竭效果更佳。

本研究的不足在于樣本量較小、觀察時間較短，未進行多中心臨床研究，尚需大規模研究進一步證實完善；另外在患者病情程度、基礎疾病、飲食、生活方式、情緒等各種因素作用下，研究過程中可能出現證型的變化，未將此因素考慮在內。綜上，針對CHF氣虛血瘀證患者，升陷湯加味聯合西醫綜合治療可明顯改善患者主觀癥狀和體征，提高生活質量，降低血清NT-proBNP水平，提高LVEF，改善心功能。升陷湯加味運用于心血管疾病開拓了中醫藥防治CHF的治療思路，一定程度上提供了中西醫結合治療CHF的循證證據，值得推廣和進一步研究。