基礎性激素水平和盆腔B超檢測對快進展型中樞性性早熟診斷的預測價值

陳瑾 林蘊 王英姿 林愛琳 尹敏康

女童性早熟被定義為8歲之前出現第二性征，但隨后的青春期進展會有不同的結果[1-2]。部分女童表現短暫性性早熟或慢進展型性早熟（slowly-progressive of precocious puberty,SP-PP），隨著年齡的增長，性發育消退或性發育及骨骺成熟進展速率減慢到正常水平，幾乎不存在終身高受損的風險，由于其為良性進程，臨床中需隨訪觀察，不需要特殊處理[3]。然而,另外一部分女童表現為快進展型中樞性性早熟（rapid-progressive central precocious puberty,RP-CPP），性發育進程加速，骨齡快速進展，導致早初潮、骨骺生長板提前愈合，如果不及時干預會導致終身高降低，需要促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasing hormone analog，GnRHa）抑制治療[4-5]。因此為了能及時進行干預，有必要早期識別RP-CPP。

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH）激發試驗后的黃體生成素（luteinizing hormone,LH）峰值以及LH和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）比值是評估下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）軸早期激活的金標準[6]。然而，由于GnRH激發試驗耗時且需要反復多次抽血，對兒童不方便，加之目前國內較多醫院缺乏GnRH，采用GnRHa激發試驗，而GnRHa的激發作用比天然GnRH強數十倍，不能在常規診斷中使用。本研究旨在探討早期基礎性激素水平、盆腔超聲檢測和骨齡評估對RP-CPP的診斷價值，以幫助判斷是否進行GnRH/GnRHa激發試驗，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年6月至2021年6月在臺州市立醫院兒科門診的新發性早熟女童110例，根據青春期演變分為RP-CPP組40例和SP-PP組70例。RP-CPP組入組標準：（1）符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[7]及《性早熟診療指南》[8]的相關標準；（2）女童8歲前出現第二性征；（3）符合CPP診斷，GnRHa激發試驗結果：LH峰值＞5 U/L、LH峰值/FSH峰值＞0.6，提示HPG軸啟動；（4）無干預隨訪6個月觀察性早熟進展指標，出現以下任意一種情況：①性發育加速，即乳房Tanner分期增長≥1期；②骨齡（bone age,BA）進展迅速，即BA/實際年齡（chronological age,CA）＞1。SP-PP組入組標準：（1）女童8歲前出現第二性征；（2）無干預隨訪6個月，性發育過程及骨齡進展緩慢，線性生長保持在相應百分位數或性發育消退。排除標準：中樞神經系統器質性疾病、外周性性早熟、其他內分泌疾病導致的性早熟。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：LWYJ-2022-061），并獲得患兒家長的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 身高、體重測量及乳房發育分期評價 所有患兒初診時由專人測量身高、體重，計算身高標準差評分（height standard deviation score,H-SDS）、體重標準差評分（weight standard deviation score,W-SDS）、體重指數標準差評分（body mass index standard deviation score,BMI-SDS）及遺傳靶身高（target height,TH），TH（cm）=[父親身高（cm）+母親身高（cm）]/2-6.5cm。按Tanner標準評價乳房發育分期。

1.2.2 性激素水平測定、BA評估及B超檢測 早上8點空腹采血，免疫化學發光法測定性激素水平，包括LH、FSH、雌二醇（estradiol,E2）、血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3,IGF-BP3），計算 IGF-1-SDS、IGF-BP3-SDS。拍攝左手腕骨齡X線片，根據Greulich-Pyle圖譜法評估BA及BA/CA比值。對子宮及附件進行B超檢測，記錄子宮長徑、卵巢容積、子宮內膜發現情況。

1.3 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸進行危險因素分析。預測指標的診斷效能采用ROC曲線分析，取約登指數最大的截斷值為最佳診斷界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 RP-CPP組和SP-PP組患兒的發病年齡、TH、W-SDS、BMI-SDS、IGF-BP3-SDS比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），RP-CPP組患兒初診時的 H-SDS、BA/CA、IGF-1-SDS、LH、FSH、E2、子宮長徑、卵巢容積高于SP-PP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。RP-CPP組患兒子宮內膜發現率、乳房發育處于Tanner3期比例高于SP-PP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

2.2 RP-CPP的危險因素分析 將上述兩組間比較有統計學意義的10個因素納入多因素logistic回歸分析，結果顯示子宮長徑、卵巢容積、LH水平是RP-CPP的主要危險因素，見表2。

表2 RP-CPP危險因素的logistic回歸分析

2.3 子宮長徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的效能分析 根據多因素logistic回歸分析結果，分別繪制子宮長徑、卵巢容積、LH水平的ROC曲線，計算AUC、靈敏度和特異度。當3者的截斷值分別在20.5 mm、1.78 ml、0.19 U/L時，對應的約登指數最大，此時診斷RP-CPP的靈敏度和特異度最高，見表3、圖1。

圖1 子宮長徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的ROC曲線分析

表3 子宮長徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的效能分析

3 討論

早期識別RP-CPP對于性早熟兒童的個體化治療至關重要，在性發育早期，識別RP-CPP很難，常需隨訪觀察3～6個月，目前RP-CPP的診斷主要基于體檢、骨齡評估、生長速率以及GnRH/GnRHa激發試驗。由于GnRH/GnRHa激發試驗存在一定的局限性，不能作為常規的檢查手段，因此需要一種簡單的檢測方法用作評估HPG軸早期激活的篩選試驗。

基礎性激素水平、B超檢測以及骨齡的檢查方法簡單、易執行[9-10]，但目前國內外研究較多集中在CPP的早期診斷，對RP-CPP研究報道較少。本研究將RP-CPP患兒作為研究對象，與其他無需藥物干預的SP-PP及短暫性性早熟兒童相比較，發現初診時清晨LH的基礎值≥0.19 U/L、子宮長徑≥20.5 mm、卵巢容積≥1.78 ml與RP-CPP的發病相關，可能有助于決定是否進行GnRH/GnRHa激發試驗。

目前國內外較多研究發現LH基礎值升高對CPP的診斷具有較強的特異性，Kaplowitz等[11]提出隨機血清LH水平可視為CPP的可靠篩選指標。有研究認為8歲以下性早熟女童，LH基礎值0.245 U/L是診斷的截斷值[12]。Harrington等[13]發現LH基礎值≥0.3 U/L對預測進展型性早熟的靈敏度和特異度分別為88.9%和100.0%。Calcaterra等[14]研究發現LH≥0.2 U/L與RPCPP顯著相關。Kang等[15]研究發現預測青春期發育，清晨的LH基礎值較下午和晚上更具敏感性，在評估性早熟兒童時應考慮其晝夜變化。本研究顯示，RP-CPP和SP-PP兩組患兒初診時清晨LH的基礎值存在明顯差異，當LH≥0.19 U/L，提示存在RP-CPP的風險，低于孫曼青等[16]研究的LH截斷值0.52 U/L，考慮與對照組不同有關，后者是將RP-CPP與慢進展型CPP相比較。

盆腔B超是一項無創、簡便的檢查方法，在臨床中廣泛應用，以前主要用于排除器質性原因如卵巢囊腫、腫瘤等導致的外周性性早熟，現在較多研究認為盆腔B超檢測有助于CPP與單純乳房發育的鑒別，但最佳截斷值仍有爭議。Nguyen等[17]納入13項研究分析發現，CPP和單純乳房發育的兩組患兒，卵巢容積的標準差為1.12（95%CI：0.78～1.45，P＜0.01），當子宮長度為3.2 cm時，診斷CPP的靈敏度為81.8%，特異度為82.0%。目前卵巢容積對CPP的診斷價值研究結果不一。Yu等[18]研究顯示CPP組與單純乳房發育組卵巢測量值無差異。而Calcaterra等[14]發現卵巢容積≥2 ml與RP-CPP顯著相關，結合LH、E2水平、子宮長徑、子宮內膜等指標，診斷的靈敏度和特異度大大提高。本研究發現，子宮長徑和卵巢容積均為RP-CPP的獨立危險因素，雖然RP-CPP組子宮內膜出現的比例明顯高于SP-PP組，但并非是RP-CPP發生的危險因素。

綜上所述，子宮長徑、卵巢容積、LH基礎值可能是早期識別RP-CPP的指標，當LH基礎值≥0.19 U/L、子宮長徑≥20.5 mm、卵巢容積≥1.78 ml，需高度警惕RPCPP，及時行GnRH/GnRHa激發試驗進行早期診斷。由于本研究為單中心研究，樣本量有限，存在一定的局限性，所得結論需更多的臨床研究或多中心研究進一步證實。