伊伐布雷定聯合尼可地爾治療冠狀動脈微循環障礙的療效觀察

袁彬 何勝虎 邱煒煒 黃輝 馮凱

冠狀動脈（下稱冠脈）微循環在心肌灌注中起到非常重要的作用，許多臨床研究發現冠脈微循環障礙是冠心病不良預后的獨立危險因素[1-2]，尼可地爾是臨床常用的改善冠脈缺血的藥物，尤其是對于冠脈微血管心絞痛[3]，但臨床上仍有許多患者療效欠佳。伊伐布雷定是第一個起搏電流抑制劑，能特異性降低心率，具有保護血管內皮功能、穩定斑塊等作用，但在微循環方面的作用目前國內外研究較少。本研究旨在觀察伊伐布雷定聯合尼可地爾治療冠脈微循環障礙的療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年12月至2019年6月在江陰市中醫院心內科住院的患者75例，其中男35例，女40例，年齡38～65（45.8±5.6）歲。納入標準：有勞力性心絞痛癥狀，運動平板試驗陽性（ST段缺血型壓低≥1 mm，持續時間＞2 min），冠脈造影無明顯狹窄，微循環阻力指數（index of microcirculation resistance,IMR）＞25。排除標準：冠脈狹窄≥30%，冠脈痙攣、急性心肌梗死或心肌肥厚、心肌炎、心肌病、心律失常等其他原因引起的胸痛，嚴重肝腎功能不全，血液系統疾病，妊娠或哺乳期女性。根據治療方法不同分為尼可地爾組、伊伐布雷定組和聯合治療組，各25例，3組患者性別、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經過本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2018017），所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 伊伐布雷定組給予伊伐布雷定（國藥準字：H20150217，法國施維雅藥廠，規格：5 mg/片）5 mg，2次/d，尼可地爾組給予尼可地爾（國藥準字H20160540，中外制藥株式會社，規格：5 mg/片）5 mg，3次/d，共12個月；聯合治療組給予伊伐布雷定聯合尼可地爾（伊伐布雷定5.0 mg、2次/d，尼可地爾5 mg、3次/d）。3組患者均常規給予阿司匹林、他汀等藥物治療。

1.2.2 IMR檢測 應用雅培動脈生理檢測儀（型號：雅培c12787，美國）、采用冠脈熱稀釋法，具體操作步驟如下：（1）將壓力傳感器與空氣聯通并調零，壓力導絲在體外校零；（2）將壓力導絲沿指引導管送至冠脈口并校正壓力和溫度；（3）導絲通過靶病變至病變遠端；（4）冠脈內注射硝酸甘油 200 μg；（5）快速注入常溫0.9%氯化鈉注射液3 ml，當0.9%氯化鈉注射液到冠狀動脈口時，記錄第1條觸發的溫度曲線。當0.9%氯化鈉注射液流至導絲頭端感受器時，記錄到第2條觸發的溫度曲線。兩者的時間差即為平均傳導時間。重復操作3次，計算得到基線平均傳導時間；（6）靜脈內泵入腺苷（速度140 μg·kg-1·min-1），后快速注入 0.9%氯化鈉注射液3 ml，連續3次，得到充血狀態下平均傳導時間；（7）停止記錄，根據顯示的靜息及充血狀態時的壓力和冠脈狹窄遠端的壓力，通過公式計算得出IMR。治療前后分別檢測IMR數值。

1.2.3 隨訪 3組患者服藥期間每周進行門診或電話隨訪，包括心絞痛發作次數和持續時間，治療前后分別行運動平板檢查，記錄ST段壓低程度。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后心絞痛發作次數、持續時間和心電圖ST段壓低程度比較 與治療前比較，治療后伊伐布雷定組心絞痛發作次數減少（P＜0.05），心絞痛持續時間和ST段壓低程度差異均無統計學意義（均P＞0.05），尼可爾組和聯合治療組治療后心絞痛發作次數、持續時間及ST段壓低程度均下降（均P＜0.05）。與伊伐布雷定組比較，尼可地爾組心絞痛持續時間和ST段壓低程度均下降（均P＜0.05），心絞痛發作次數差異無統計學意義（P＞0.05）。聯合治療組心絞痛發作次數、持續時間和ST段壓低程度均少于尼可地爾組和伊伐布雷定組（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后心絞痛發作次數、持續時間和心電圖ST段壓低程度比較

2.2 3組患者IMR比較 與治療前比較，3組患者治療后IMR均下降（均P＜0.05），尼可地爾組IMR低于伊伐布雷定組（P＜0.05），聯合治療組IMR低于尼可地爾組及伊伐布雷定組（均P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后IMR比較

3 討論

冠脈微循環障礙指多種因素導致的冠脈微血管阻力異常所致的心肌灌注異常或心肌缺血，發病機制包括氧化應激、內皮損傷、痙攣、微血管栓塞等。在小鼠動脈粥樣硬化模型中發現，TNFSF18蛋白通過促進PSTAT1磷酸化可誘發冠脈微循環障礙[4]。許多研究發現冠脈微循環在冠脈血流量及心肌灌注中起到重要作用[5]，包括在肥胖相關的心血管疾病中也有著重要的作用[6]。也有臨床研究發現微循環障礙存在于射血分數保留的心力衰竭患者中[7]。在終末期腎病患者中，冠脈微循環障礙與左心室舒張功能障礙相關[8]。

臨床上冠脈微循環的評估方法分為兩種，一種是無創檢查，包括心臟超聲、正電子斷層掃描、心臟MRI等；另一種為有創檢查，包括冠脈血流儲備（coronary flow reserve,CFR）和IMR，CFR在不同年齡、性別中變異較大，并且容易受到心率、血壓、冠脈狹窄、側支循環等的影響，而IMR則不受這些方面的影響，因此有較好的重復性和特異性，操作也相對簡單，因此越來越受到臨床醫生的青睞。無論在急診經皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention,PCI）還是擇期 PCI，IMR都可用來評估微循環功能及指導患者預后[9-10]。研究發現合并多支血管病變的ST段抬高型心肌梗死患者，IMR可指導評估預后[11]。微循環障礙與PCI術后相關心肌損傷有關，在穩定性冠心病行擇期PCI患者中，IMR是術后發生4a型心肌梗死的強烈預測因子[12]。

目前對于冠脈微循環障礙缺乏特效治療藥物，臨床上首先是控制吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素，給予傳統抗心肌缺血藥物，如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、曲美他嗪等，在此基礎上可加用尼可地爾等作用于微血管的抗心肌缺血藥物。尼可地爾是三磷酸腺苷敏感鉀通道阻滯劑，通過鉀離子流出和鈣離子內流，起到擴張微血管、改善微循環的作用[13]。2017年中國冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識中，尼可地爾為治療冠脈微血管心絞痛的首選藥物[14]。最新研究發現，尼可地爾可通過PI3K/Akt/eNOS途徑改善冠脈微循環障礙[15]。伊伐布雷定主要作用于竇房結，能夠減緩竇房結細胞動作電位舒張期去極化曲線的斜率，降低靜息及運動心率，從而延長心肌舒張時間，減少心肌耗氧量，保護內皮功能，增加CFR。心率校正后，伊伐布雷定增加CFR的效應仍然保持，表明其可改善冠脈微循環[16]。多項研究證實伊伐布雷定能改善心絞痛癥狀[17-18]。有研究發現，伊伐布雷定較β受體阻滯劑更有助于緩解冠心病患者的臨床癥狀，改善預后和減少冠脈血運重建率[19]。

本研究通過觀察伊伐布雷定、尼可地爾及兩藥聯合在冠脈微循環障礙患者中的臨床療效，發現伊伐布雷定組心絞痛發作次數減少，提示伊伐布雷定可緩解癥狀。伊伐布雷定聯合尼可地爾能進一步減少心絞痛發作次數、發作時間及心電圖ST段壓低程度，并降低IMR，其療效優于尼可地爾單藥治療效果，尼可地爾有擴張微血管作用，伊伐布雷定通過心率減慢和延長舒張期起到改善心肌灌注和減低心肌耗氧的作用，與β受體阻滯劑相比，在同等降低心率條件下，伊伐布雷定可帶來更長的心臟舒張期，更好地改善冠脈的血流灌注[20]。因此兩藥聯合治療通過不同的作用機制可以起到更佳的改善微循環作用，本研究結果也提示伊伐布雷定聯合尼可地爾對改善冠脈微循環障礙有較好的臨床療效，特別是對于臨床上使用尼可地爾效果欠佳的患者，兩藥聯合治療可進一步提高臨床療效，為冠狀動脈微循環障的治療提供更好的臨床依據。