半乳糖凝集素家族在心血管疾病中的研究進展

王慧 金杰妮 陸軍 蔡兆斌

半乳糖凝集素（Galectin）家族是一個可溶性聚糖結合蛋白家族，由一個或兩個碳水化合物識別域（carbohydrate recognition domain,CRD）組成，這些CRD可通過與β-半乳糖苷的聚糖結合從而發揮生理作用[1]。目前已發現15個Galectin家族成員，根據其結構特征分為[2]：（1）原型 Galectin：包括 Galectin-1、2、5、7、10、11、13、14和 15，其特點是包含 1個CRD并具有二聚化功能；（2）串聯重復Galectin：包括Galectin-4、6、8、9和 12，其特點是在 1條多肽鏈上包含 2個不同的CRD并具有寡聚化功能；（3）獨特的嵌合型Galectin：即Galectin-3，包含1個連接到非凝集素N端區域的CRD。研究表明，Galectin是唯一已知的在細胞質和細胞外游離的聚糖結合蛋白，可以與多種糖基化受體相互作用并觸發不同的信號程序，包括免疫細胞的激活，細胞因子的分泌、遷移、增殖和凋亡，在炎癥、免疫、代謝等方面發揮作用[3-4]。最近Galectin在心血管疾病發生、發展中的作用受到廣泛關注，研究發現其不僅可以通過炎癥反應影響動脈粥樣硬化的發生、發展，還可以作為生物標志物來反映心肌缺血和心力衰竭（heart failure,HF）的嚴重程度。本文就Galectin家族不同成員在心血管疾病中的作用作一綜述。

1 Galectin-1

Galectin-1作為第一個被發現的原型Galectin，高度表達于巨噬細胞、活化的T淋巴細胞、耐受性樹突狀細胞中[5]。研究發現，Galectin-1可以通過調節巨噬細胞極化、抑制嗜酸性粒細胞和中性粒細胞運輸、誘導耐受樹突狀細胞、擴增調節性T細胞（regulatory cells,Tregs）等途徑，在導致炎癥反應消退的先天性和適應性免疫過程中發揮作用，從而起到抗炎功能[6]。由于其具有強大的抗炎作用，Galectin-1被認為是心血管穩態的關鍵細胞因子。

1.1 Galectin-1與心力衰竭 研究人員曾在小鼠模型和接受心臟移植的HF患者的心臟樣本中發現Galectin-1 具有高度表達的特征[7]；同樣，Tsai等[8]對 258例心絞痛患者研究發現，Galectin-1水平與左心室舒張功能障礙獨立相關，并與射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）呈正相關。可見Galectin-1水平與HF存在相關性，但其在HF發病機制中的潛在作用仍未完全闡明。

1.2 Galectin-1與冠心病 Seropian等[9]以小鼠為實驗對象研究急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）心臟中Galectin-1的表達和功能，結果表明與正常小鼠相比，Galectin-1缺陷的小鼠在AMI后具有更嚴重的心室擴張和收縮功能下降的趨勢；此外Chou等[10]對834例患者進行冠狀動脈造影檢查，結果發現Galectin-1水平與冠心病（coronary heart disease,CHD）的嚴重程度相關，且Galectin-1是CHD的獨立預后標志物。這可能是因為Galectin-1可以促進Th1和Th17淋巴細胞的凋亡，導致向Th2淋巴細胞主導的細胞因子譜的轉變，而Th2主導的免疫反應與AMI后心肌損傷和心肌重構有關。

1.3 Galectin-1與高血壓 Hu等[11]研究發現，與Galectin-1正常小鼠相比，Galectin-1缺乏的小鼠收縮壓和舒張壓均升高，且其平滑肌中CaV1.2通道表達增加。目前研究認為Galectin-1可以通過競爭性置換CaVβ亞基，使賴氨酸暴露于泛素化，同時通過掩蓋內質網輸出信號來促進CaV1.2通道的蛋白酶體降解，從而通過調節L型CaV1.2通道來影響血壓。因此Galectin-1可作為調節動脈收縮和血壓的關鍵分子開關。

2 Galectin-2

Galectin-2由兩個同源CRD組成，可以與T細胞上的β1整合素等多個糖結合位點結合，起到活化T細胞的凋亡或影響中性粒細胞特異性反應的作用，從而對白細胞的更新起到調節作用[12]。研究發現，Galectin-2還可以誘導活化的CD8+T細胞凋亡，或作為內源性配體在單核細胞和巨噬細胞中表現出促炎活性，阻斷巨噬細胞向抗炎表型轉變，抑制冠狀動脈疾病中動脈生成。Kane等[13]通過一項小鼠實驗證實抗Galectin-2抗體治療可以抑制動脈粥樣硬化的進展，主要通過將斑塊內巨噬細胞極化為M2抗炎表型來減少動脈粥樣硬化斑塊大小，從而起到保護作用，這可能與Galectin-2可以將單核細胞和巨噬細胞極化為促炎狀態，從而損害體內動脈生成有關[14]。因此，減少Galectin-2可以延緩動脈粥樣硬化的發生、發展。

3 Galectin-3

Galectin-3是家族中唯一的嵌合型Galectin，高度表達于肥大細胞、組織細胞和巨噬細胞表面，參與細胞凋亡、血管生成、細胞遷移、增殖、分化等多種病理生理過程[15]。研究認為，Galectin-3可以通過在C端CRD識別配體，N端結構域進行寡聚化，起到促進細胞表面配體的交聯，調節各種先天免疫細胞的黏附和遷移，從而起到調節炎癥反應的作用[16]。除此之外，Galectin-3還可誘導心臟成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白沉積，導致心肌纖維化和重構[17]，因此，Galectin-3被視為心臟炎癥和纖維化的標志物。

3.1 Galectin-3與心力衰竭 既往多項臨床研究發現，Galectin-3水平的增加與HF的風險呈正相關，并且已證實其是急性HF和慢性HF預后較差的預測因子，與心肌纖維化和心臟重構密切相關，而心臟重構和心肌纖維化是HF的主要誘發因素[18-19]。

3.2 Galectin-3與冠心病 MacKinnon等[20]對MI患者進行臨床研究發現，Galectin-3可以促進動脈粥樣硬化的發生，已被證明是MI中左心室射血分數和梗死面積的預測因子，是CHD發生的獨立危險因素。同樣，He等[21]的研究發現Galectin-3是動脈粥樣硬化的危險因素。其潛在作用機制如下，一方面Galectin-3可以通過巨噬細胞攝取修飾的脂蛋白將巨噬細胞轉化為泡沫細胞，而斑塊泡沫細胞又會分泌Galectin-3吸引單核細胞和巨噬細胞，從而加快動脈粥樣硬化的進展[22]；另一方面，Galectin-3是氧化LDL誘導的血管平滑肌細胞表型轉化的重要因素，而平滑肌細胞的異常增殖在動脈粥樣硬化的進展中具有重要作用[23]。

3.3 Galectin-3與心房顫動 Gong等[24]對28項研究的10 830例患者進行薈萃分析發現，持續性心房顫動患者的Galectin-3顯著高于陣發性心房顫動患者，并且可以預測心房顫動的發展和治療后的復發，認為主要與Galectin-3本身可以通過經典和替代途徑介導巨噬細胞的活化，并誘導心房的結構改變及電生理重塑有關[25]。同時，Galectin-3可以將糖基化配體交聯形成晶格，進而結合轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β），放大心房中的促纖維化信號通路，導致心肌纖維化，促進心房顫動的發生。最重要的是，心房顫動會進一步誘導巨噬細胞釋放Galectin-3，產生惡性循環，導致心房顫動持續進展[26]。

3.4 Galectin-3與高血壓 Pusuroglu等[27]對184例受試者研究發現，與正常血壓受試者相比，高血壓患者的左心室重量指數和Galectin-3水平明顯升高。同樣在一項對照研究中[28]，發生左心室重構的高血壓患者中Galectin-3水平顯著高于未發生左心室重構的高血壓患者，多元回歸分析表明，左心室質量與高血壓患者的Galectin-3獨立相關，因此Galectin-3可作為預測高血壓患者早期發生心臟重構的生物標志物。

4 Galectin-9

Galectin-9是一種由T細胞衍生的嗜酸性粒細胞趨化劑，廣泛分布于肝臟、腎臟、心肌、骨骼肌等部位，主要表達于CD4+T細胞、Th17細胞等多種免疫細胞表面，具有細胞聚集、細胞增殖、炎癥免疫調節等多種生物學活性。研究發現Galectin-9通過與T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3）相互作用來促進Th1和Th17細胞凋亡，進而減少炎癥反應[29]。同時還可以將巨噬細胞轉變為抗炎細胞，下調效應T細胞的數量并增加Tregs的數量等途徑發揮抗炎作用[30]。

Zhu等[31]對232例冠狀動脈疾病患者研究發現，Galectin-9不僅與冠狀動脈疾病密切相關，還與動脈粥樣硬化和冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關。眾所周知，動脈粥樣硬化與慢性炎癥反應密不可分，Tregs、TGF-β、IL-17、IL-6等炎癥細胞因子在動脈粥樣硬化的發展中起著重要作用。研究發現，Galectin-9作為多功能T細胞免疫調節劑，可以抑制活化的外周血單個核細胞中Th17的發育，導致TGF-β分泌增加、IL-17分泌減少，從而在動脈粥樣硬化中發揮保護作用[32]。目前還發現Galectin-9在HFpEF的肥胖患者中呈現高表達狀態[33]，可能對HF發生有早期預測價值，但其具體機制還需進一步研究。

5 Galectin-12

Galectin-12是單個多肽鏈中有兩個CRD的串聯Galectin，主要在脂肪組織高度表達，在心臟、胰腺、外周血白細胞中低度表達。研究發現，Galectin-12會影響動脈粥樣硬化的發生、發展。一方面，Galectin-12可以抑制脂肪分解，促進肥胖，加速胰島素抵抗，而胰島素抵抗會促進血管收縮因子和炎癥因子的分泌，導致內皮功能障礙，此外，繼發于胰島素抵抗的血脂異常會進一步加劇內皮功能障礙。內皮功能障礙被證實是動脈粥樣硬化發生的主要病理機制之一[34-35]。另一方面，Galectin-12可以通過調節巨噬細胞功能來影響動脈粥樣硬化。研究結果表明，Galectin-12的缺乏可以阻礙Kappa B抑制蛋白激酶α/β（inhibitor of kappa B kinase α/β,IKKα/β）、蛋 白 激 酶 B（protein kinase B,Akt）和細胞外受體信號相關激酶的激活，降低NF-κB和激活蛋白1的激活，導致巨噬細胞中單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、TNF-α和IL-6等促炎細胞因子的表達降低，而MCP-1、TNF-α和IL-6均會增加動脈壁內泡沫細胞的堆積，從而促進動脈粥樣硬化的發展[36-37]。因此，抑制Galectin-12會減緩動脈粥樣硬化的進展。

Galectin家族可以通過不同作用機制在心血管疾病的病理生理中發揮作用（圖1）。Galectin-1被認為是心血管穩態的關鍵細胞因子，已被證實其表達水平與心力衰竭、AMI呈正相關，與血壓呈負相關；Galectin-2可以通過損害體內冠狀動脈生成在動脈粥樣硬化中發揮作用；Galectin-3被視為心臟炎癥和纖維化的生物標志物，與心力衰竭、CHD、心房顫動、高血壓等心臟疾病的發生、發展及預后密切相關；Galectin-9對于動脈粥樣硬化具有保護作用；相反，Galectin-12可以促進動脈粥樣硬化的發展。Galectin家族在心血管疾病中具有重要作用，但由于家族成員多，潛在作用機制復雜，因此，仍然需要更多的臨床實驗對Galectin家族進行研究，進一步尋找心血管疾病的新型生物標志物。

圖1 Galectin家族在不同心血管疾病的病理生理中的作用機制圖（a：Galectin家族在心血管疾病中的作用機制；b：在不同心血管疾病中發揮作用的Galectin）