下肢深靜脈血栓形成后綜合征風險列線圖預測模型建立

黃天安，金泳海，梁 黎，鄧小文，金 杰，丁文彬

血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）患者常見慢性并發癥，嚴重影響生活質量，同時增加經濟負擔。PEARL 研究［1］和CaVenT 研究［2］報道顯示，積極清除血栓較標準抗凝治療能減少PTS 發生。然而ATTRACT 研究［3］得出相反結論：兩者間2年內PTS 累積發生率差異無統計學意義。該研究結果引起較大反響，但也有研究報道提出該研究缺乏對血栓清除后發生或未發生PTS 患者亞組分析。評估首次發生下肢DVT 患者狀態，科學預測2年內發生PTS 風險，無疑對減少PTS 發生和提高患者生活質量起重要作用。本文回顧性分析2016年6月至2018年6月南通市第一人民醫院收治的204 例首診下肢DVT 介入治療患者臨床資料，試建立血栓清除術后2年內發生PTS 風險列線圖預測模型，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

患者入選標準：①發病下肢DVT 臨床分期為急性期或亞急性期；②DSA 造影或超聲明確為中央型DVT；③血栓清除方式為機械血栓清除，或置管溶栓；④2年隨訪資料完整。排除標準：①患肢有既往DVT 史；②臨床資料不完整。204 例接受血栓介入治療患者中，男99 例，女105 例；年齡為（61.1±15.3）歲，范圍為21～81 歲；介入術后2年內發生PTS 65例（31.7%），未發生PTS 139 例（68.1%）。PTS 診斷標準：DVT 發病后3 個月，Villalta 評分≥5 分或出現潰瘍［4］。

1.2 分析指標

回顧性分析所有納入患者臨床基本信息及介入治療相關資料。臨床基本信息包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、發病時間、患肢側、既往有無下肢靜脈曲張病史。介入治療相關資料包括有無髂靜脈成形、血栓清除分級［5］、有無彈力襪壓力治療。

1.3 介入治療方案

根據下肢DVT 介入治療規范［6］，采用機械血栓清除術（Angiojet 機械血栓清除、大腔導管抽吸）或行置管溶栓（30 萬U 尿激酶/12 h）。對于髂靜脈受壓患者，球囊擴張后狹窄程度仍≥50%，予髂靜脈支架植入。對下腔靜脈濾器置入患者，血栓清除后取出濾器。出院后規范抗凝治療至少3 個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計數資料用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。將差異有統計學意義（P＜0.05）的變量納入二元logistic 回歸模型，確定DVT 患者介入治療后發生PTS 的獨立危險因素。采用R 軟件（R1.2.5033）和RMS 程序建立風險列線圖預測模型，Caret 程序Bootstrap 法作內部驗證，RMS 程序計算一致性指數（C 指數）。采用ROCR 和RMS 程序作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。檢測水準α=0.05。

2 結果

下肢DVT 患者介入術后發生PTS 單因素分析結果顯示，兩組年齡、性別、患肢側、彈力襪壓力治療差異均無統計學意義（均P＞0.05），BMI、發病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。對BMI、發病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級等變量參數作二元logistic 回歸分析，結果表明超重、病程＞14 d、既往下肢靜脈曲張病史是DVT 患者介入術后2年內發生PTS 的獨立危險因素（P＜0.05），髂靜脈成形、血栓清除Ⅲ級為保護因素（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床一般資料

表2 二元logistic 回歸分析結果

基于BMI、發病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級建立風險列線圖模，對該模型驗證顯示預測值與實測值基本一致（圖1、2），表明本研究所建風險列線圖模型具有較好的預測能力；Bootstrap 法內部驗證顯示，DVT 患者介入術后2年內發生PTS 風險列線圖模型C 指數高達0.825（95%CI=0.759～0.892），表明本研究所建列線圖模型具有較好的精準度和區分度。

3 討論

國內外報道顯示下肢DVT 患者血栓清除術后2年PTS 發生率為19.2%～46.7%［3，7］。由于考慮到部分既往下肢DVT 病史患者此次發病時間符合PTS 診斷標準，本研究僅涉及DVT 首診患者，結果顯示介入術后2年內PTS 發生率為31.9%，與上述報道一致。本研究較為全面地篩選出超重、病程＞14 d、既往下肢靜脈曲張病史，是下肢DVT 首診患者介入術后2年內發生PTS 的獨立危險因素，髂靜脈成形、血栓清除Ⅲ級為保護因素。

肥胖是心血管等眾多疾病的發病誘因。本研究顯示超重（BMI≥24 kg/m2）顯著增加PTS 發生。這可能是超重患者腹內壓相對較高，下肢靜脈回流受到影響，同時超重患者往往下肢肌肉泵功能減弱，進一步加重下肢靜脈壓力，導致PTS 發生。Sugerman等［8］研究發現，對肥胖患者采用胃部分切除術減肥，即有助于嚴重下肢靜脈疾病恢復。Kahn 等［9］研究顯示BMI 每增加1 kg/m2，Villalta 評分增加0.14～0.16分。亦有學者研究報道BMI≥30 kg/m2患者PTS 發生率顯著高于正常BMI 患者；既往下肢靜脈曲張病史是發生PTS 的獨立危險因素，主要原因在于下肢靜脈曲張是靜脈瓣膜功能不全的重要臨床表現，下肢靜脈反流持續存在致使靜脈壓增高，而繼發DVT后靜脈瓣膜損傷將加重靜脈高壓，PTS 發生率顯著升高［10］。

有研究報道，發病3 d 內中央型下肢DVT 介入治療效果最佳，甚至能完全避免PTS 發生。然而隨著發病時間延長，PTS 發生率增高［11］。官云彪等［12］研究顯示，亞急性下肢DVT 經置管溶栓治療后2年內PTS 發生率為23%。胡知峰等［13］報道介入治療急性、亞急性下肢DVT 效果，平均2年隨訪期內PTS發生率分別為9.5%、27.3%。事實上，血栓形成是一動態、復雜過程，病程越長血栓機化越嚴重，同時很多附壁血栓會與血管管壁結合，損傷血管并限制靜脈瓣膜活動，加重瓣膜功能不全，增加PTS 發生率。

髂靜脈受壓綜合征，根據病因可分為血栓型和非血栓型［14］。由于本研究均以髂靜脈成形為目的，未予細分。本研究結果提示髂靜脈成形可降低PTS發生風險。理論上，受壓髂靜脈會引起血流動力學改變，而深靜脈血流動力學與深靜脈瓣膜反流關系十分密切。長期瓣膜反流引起靜脈高壓，從而進一步破壞瓣膜功能。因此盡早開通髂靜脈，對減少PTS發生有重要意義。此外，血栓清除Ⅲ級是PTS 發生的保護因素。盡管ATTRACT 研究認為積極地清除血栓與單純抗凝相比PTS 發生率差異無統計學意義，但存較大爭議，因此在無更高等級循證醫學證據出現前，盡可能清除血栓仍是減少PTS 發生的重要因素。

風險列線圖常用于表達預測模型中各變量間關系，可將logistic 回歸分析結果可視化、直觀化，具有較高的臨床實踐價值。相關研究證實，列線圖已用于腫瘤預后、術后并發癥等風險預測。本研究建立的風險列線圖模型簡單易懂，自明性較強，易于臨床推廣應用。

綜上，基于BMI、發病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形和血栓清除分級等建立的預測下肢DVT 首診患者介入術后2年內發生PTS 風險列線圖模型，具有良好的預測效能，臨床價值較高。但本研究屬單中心回顧性研究，樣本量較少，研究結果可能存在偏倚。下一步將擴大樣本量，聯合多中心進一步研究。