預測DEB-TACE治療肝細胞肝癌術后生存率的放射組學列線圖

于 翔，謝 坪，李金澤，曹 磊，顧 露，尚 蘭

在原發性肝癌中，肝細胞癌（HCC）是主要的病理類型。目前肝癌治療方式有外科手術，局部區域治療如TACE、消融，靶向治療、免疫治療等，其中TACE治療是肝癌中期（巴塞羅那肝癌臨床分期B 期，BCLC-B）的推薦治療方法，在我國已成為目前治療肝癌的主要方式，隨著材料學發展，藥物洗脫微球-經導管動脈栓塞（DEB-TACE）已在臨床廣泛使用。近年來，雖然醫學影像技術和治療手段不斷提高，肝癌的總體生存率仍然較低，患者的預后除與年齡、病灶大小、血管侵犯、治療手段、病灶數目等相關，還與病灶內部特征密切相關［1］。放射組學是采用無創的方法從醫學圖像中提取定量特征，這在腫瘤學實踐中顯示出巨大的潛力，包括鑒別診斷、肝外轉移、治療反應和預后等，有作為新的影像生物標志的潛能［2］。本研究分析了HCC 臨床危險因素和影像組學特征（包括動脈期和靜脈期），并建立一個列線圖模型，用于預測DEB-TACE 治療BCLC-B 期HCC 生存期的價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集

本研究納入100 例HCC 患者，所有患者均于2016年1月至2018年12月在四川省人民醫院行CalliSpheres 藥物洗脫微球-經導管動脈栓塞術。納入標準：①巴塞羅那肝癌臨床分期為B 期；②TACE治療使用CalliSpheres 藥物洗脫微球；③有完整的臨床及實驗室檢查資料、影像資料以及隨訪資料；④DEB-TACE 治療前2 周內行CT 平掃及增強掃描；⑤TACE 治療前無外科手術、消融、靶向、免疫治療史。排除標準：①嚴重肝、腎功能障礙；②凝血功能嚴重障礙且無法糾正；③門靜脈癌栓形成、肝外轉移；④資料不完全者。

1.2 方法

1.2.1 分組 100 例BCLC-B 期HCC 患者按3∶2的比例隨機分配，60 例作為訓練組，40 例作為驗證組。

1.2.2 DEB-TACE 治療 造影確定腫瘤血管后，使用2.5 F 微導管（Cook，美國）超選，利用100～300 μm CalliSpheres 藥物洗脫微球加載表柔比星80 mg 行腫瘤栓塞，用明膠海綿顆粒與對比劑混合栓塞供血動脈主干，直至血供完全阻斷。利用mRECIST 標準評估病灶變化情況，若無活性病灶，則每3 個月復查1 次增強CT，如有活性病灶，繼續行TACE 治療。本研究中TACE 治療次數為1～5 次。

1.2.3 圖像采集 所有患者在DEB-TACE 前2 周均行肝臟動態CT 檢查，包括平掃期、動脈期、門靜脈期和2 分鐘延遲期。采用Sensation 64 CT 掃描儀（德國Siemens 公司）進行CT 檢查，成像參數如下：管電壓120 kV，管電流200 mAs，重建間隔3 mm，平掃后，經肘靜脈以3 mL/s 的速度注入對比劑100 mL（碘海醇350 mgI/mL），分別在延遲15 s 和40～50 s時獲得動脈期和門靜脈期圖像。對比劑注射后120 s獲得2 分鐘延遲相圖像。

將增強CT 圖像導入A.K.分析軟件（美國GE公司），分別對術前CT 動脈期及門靜脈期圖像逐層勾畫靶病灶（最大病灶）邊緣，并融合成三維感興趣區（region of interest，ROI）。

1.2.4 數據分析 采用SPSS17.0 進行統計學分析。正態分布的計量資料用x±s 表示，比較采用t 檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

利用A.K.分析軟件，使用LASSO 回歸對影像組學特征進行篩選，共計獲得動脈期及靜脈期共7個影像組學特征（動脈期2 個，靜脈期5 個）。通過將選定的特征與相應的非零系數相乘的線性組合來計算每例患者的Rad-score。通過KM 曲線風險分層，分別得出動脈期及靜脈期的Rad-score 最佳截止值。采用Cox 回歸對可能影響OS 的變量進行單因素分析，對單因素分析結果有差異的變量進行多因素分析。利用A.K.分析軟件共建立5 個預測模型，包括1 個臨床模型（腫瘤數目-GGT）、2 個影像組學模型（動脈期影像組學模型和靜脈期影像組學模型）及2 個組合模型（臨床-動脈期影像組學模型、臨床-靜脈期影像組學模型。采用曲線下面積（area under curve，AUC）進行量化并進行模型間比較，選出最佳預測模型，以最優模型生成影像組學列線圖，用校準圖形法直觀表示其預測符合度。

2 結果

2.1 患者一般資料比較

2020年6 月隨訪結束時，共存活52 例，死亡48 例。至隨訪截止日期，訓練組中位生存期為19.3個月，驗證組中位生存期為19.8 個月。

在存活組和死亡組及訓練組和驗證組中，患者的年齡、性別、病因、腫瘤大小、腫瘤數目、Child 分級、總膽紅素、白蛋白、甲胎蛋白、AST、ALT、GGT 的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 影像特征參數篩選

應用A.K.軟件于動脈期和門靜脈期CT 圖像上提取定量影像特征參數，再應用LASSO 回歸分別對訓練組60 例患者動脈期及門靜脈期CT 圖像進行特征參數的選擇。LASSO 回歸在動脈期選擇了2 個紋理參數（圖1①②），門靜脈期選擇了5 個紋理參數（圖1③④），具體特征參數及其對應的相應系數值見表2。

表2 動脈期及靜脈期特征參數及對應系數

2.3 放射組學評分

利用訓練組中60 例患者的LASSO 回歸篩選的動脈期2 個特征，門靜脈期5 個特征，將選定的特征與相應的非零系數相乘的線性組合來計算每例患者的Rad-score 值。通過KM 曲線風險分層，分別得出動脈期Rad-score 的最佳截止值為1.39，靜脈期Rad-score 的最佳截止值為-0.53。動脈期Radscore 值敏感度為79.2%，特異度為68.6%；靜脈期Rad-score 值敏感度為80.9%，特異度為71.6%。

2.4 DEB-TACE 術后OS 相關風險的單因素與多因素分析

單因素分析訓練組腫瘤大小、數目、AST、ALT、GGT、AFP、Rad-score 等指標，結果顯示腫瘤數目、GGT、Radscore 與術后總生存率（OS）密切相關（P＜0.05）。將單因素分析結果中P＜0.05 的因素在訓練組及驗證組進行多因素分析，顯示GGT、腫瘤數目及Rad-score 是影響生存的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 DEB-TACE 術后OS 相關風險的單因素與多因素分析

2.5 預測模型建立及比較

根據多因素分析結果，共建立5 個預測模型，包括1 個臨床模型（腫瘤數目-GGT）、2 個影像組學模型（動脈期影像組學模型和靜脈期影像組學模型）及2 個組合模型（臨床-動脈期影像組學模型、臨床-靜脈期影像組學模型）。通過對5 個模型進行比較，發現臨床-靜脈期影像組學模型無論在訓練組還是驗證組均具有最高AUC（訓練組AUC=0.921；驗證組AUC=0.904）和最高準確率（訓練組準確率=0.844，驗證組準確率=0.815），因此被確定為結最佳預測模型，提示臨床-門靜脈期所建立預測模型更加能夠反映肝癌患者病灶內部的異質性。見表4。

表4 5 種預測模型比較

2.6 列線圖建立

依據最佳模型生成列線圖實現模型可視化（圖2），圖中每一個預測指標刻度線上的數值與分數刻度線（points）對應得分，所有指標的分數相加獲得總得分（total points），總得分對應風險預測值。通過該列線圖可以實現DEB-TACE 術后肝細胞肝癌患者個體化預測，計算得出的總得分越高，患者術后生存概率越低。

至隨訪截止日期，總體中位生存期為19.5 個月，訓練組中位生存期為19.3 個月，驗證組中位生存期為19.8 個月。故本文只對術后18 個月生存率的列線圖利用校準圖形法對其預測符合度進行驗證。訓練組及驗證組校正圖形中標準曲線與校準預測曲線貼合良好（圖3），表示根據該模型得出的術后18 個月生存期的預測值與觀察值符合度良好。

3 討論

對于多結節且無大血管侵犯及遠處轉移的BCLC-B 期HCC 患者，優先考慮行肝動脈化療栓塞術。紋理分析是定量圖像處理的一種形式，用于評估像素強度的空間相關性［3］，放射組學是由紋理分析構成的一類更大的定量成像分析，它包含了更多有價值的信息，被認為是醫學成像和個性化醫療之間的潛在橋梁［4-5］。放射組學采用先進的計算方法深入挖掘醫學影像數據，并將這些數據轉換為定量參數，可用于癌癥診斷、分期、預后、治療反應預測和監測［6-7］。隨著DEB-TACE 臨床應用廣泛且肝癌放射組學研究不斷深入，本研究構建了預測DEB-TACE治療BCLC-B 期HCC 生存期的CT 影像組學列線圖模型。

單因素及多因素回歸分析顯示，影響DEB-TACE術后生存期的主要因素為術前腫瘤數目、GGT、Radscore。分析原因如下：術前腫瘤數目已被廣泛認為是TACE 治療后腫瘤反應的主要預測因素。肝癌主要由肝動脈供血，腫瘤數目越多血液供應越豐富，生長越快，更容易滲透到周圍肝組織，也更容易引起門靜脈的侵犯［8］，增加TACE 術后肝內復發及轉移的可能性。由于腫瘤數目較多，TACE 治療后腫瘤殘留率較高，在治療中常需要較大劑量的化療栓塞藥物，術后會加重肝功能的損傷，進而影響患者的遠期生存率。有研究認為肝臟多發性腫瘤大多由于肝內轉移引起，腫瘤數目的增加通常意味著轉移更快，復發風險更高，對于這些患者即使術中可見腫瘤完全栓塞，肝臟也可能存在小轉移，預后較差［9］。GGT 主要是由肝臟產生，當人體受到癌組織或者炎癥等刺激時，肝細胞膜通透性增加，GGT 分泌增加，進而使肝臟合成功能受損，嚴重影響患者生存［10］。有文獻證實GGT 是影響患者生存的因素，血清GGT 水平與肝硬化、Child-Pugh 分級和腫瘤大小等因素有關［11］。因肝癌患者多數存在病毒性肝炎且肝癌細胞自身也可產生GGT［12］，從而導致血清中的GGT 明顯升高，患者預后較差。

為了建立Rad-score 系統，采用LASSO 回歸，因為它是連續模型的有效選擇策略，特別是對于預測因子數量遠遠超過觀察值數量的模型。在LASSO回歸后，7 個選定的特征（包括動脈期2 個特征，靜脈期5 個特征） 被合并到Rad-score 中作為預測因子，多個預后因素的組合可以顯示出比單一因素更好的預測性能［13］。本研究得到動脈期及靜脈期Rad-score后，根據KM 風險分層獲得最佳截止值，將放射組學特征及術前臨床檢查資料進行單因素及多因素回歸分析，結果顯示GGT、腫瘤數目、動脈期及靜脈期Rad-score 是影響DEB-TACE 術后OS 的獨立危險因素。

根據多因素分析結果，共建立了5 個預測模型，包括1 個臨床模型、2 個影像組學模型及2 個組合模型。模型進行比較后發現臨床-靜脈期影像組學模型無論在訓練組還是驗證組均具有最高AUC和最高準確率，因此被確定為最佳預測模型并建立列線圖。在列線圖的組成部分中，Rad-score 是決定HCC 患者OS 的重要參考指標。患者GGT 數值越高，腫瘤數目越多，Rad-score 值越高，列線圖中計算得出的總得分越高，患者術后生存期越短，此結論在訓練和驗證隊列中也顯示出良好的校準和辨別能力。

本研究存在以下局限性：①是回顧性分析，樣本量有限。②由于樣本量和患者選擇標準的不同，不同研究的Rad-Score 值存在差異，導致其值存在偏倚。

綜上所述CT 影像組學列線圖模型對預測DEB-TACE 治療BCLC-B 期HCC 生存期具有價值。