“雙夾心法”碳酸氫鈉聯(lián)合TACE治療巨塊型肝癌研究

鐘 灼，高 飛，邱振康，龍 德

TACE 是不可切除肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。代謝性乳酸積累可通過(guò)無(wú)氧代謝供能、有效保護(hù)癌細(xì)胞免于葡萄糖饑餓［1］。Chao 等［2］根據(jù)癌細(xì)胞代謝特點(diǎn)，在傳統(tǒng)TACE 的基礎(chǔ)上聯(lián)合動(dòng)脈灌注碳酸氫鈉治療肝癌（TILA-TACE） ，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方案，為晚期肝癌介入治療提供了一種借鑒模式。為提高巨塊型肝癌的治療效果，進(jìn)一步探索優(yōu)化碳酸氫鈉聯(lián)合TACE 治療技巧，本研究改進(jìn)了碳酸氫鈉的給藥方法，運(yùn)用TACE 聯(lián)合碳酸氫鈉“雙夾心法”治療巨塊型肝癌。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)、影像學(xué)檢查確診為巨塊型肝癌，參照《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》［3］，符合中晚期肝癌臨床診斷及分期；②Child-Pugh A～B 級(jí)，符合TACE 適應(yīng)證；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④KPS 評(píng)分≥60 分；⑤血清AFP水平≥400 μg/L，并持續(xù)至少1 個(gè)月；⑥簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Child-Pugh C 級(jí)，或伴有大量腹水、中重度黃疸、凝血功能較差者；②腫瘤體積超過(guò)肝臟總體積的70%；③伴肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或者發(fā)生肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④患者拒絕。

1.2 臨床資料

按照納入標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)PSM 匹配排除相關(guān)干擾因素后，入組2018年1月至2019年1月收治的巨塊型肝癌患者共60 例，對(duì)照組和研究組各30 例，其中對(duì)照組男/女=18/12，年齡33～78 歲，研究組男/女=22/8，年齡31～77 歲。所有患者均未出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，入組前均嚴(yán)格按照Child-Pugh 改良分級(jí)法進(jìn)行肝功能分級(jí)［3］。治療前兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前一般資料比較

1.3 治療方法

Seldinger 技術(shù)常規(guī)肝總動(dòng)脈造影，術(shù)中超選擇供瘤血管栓塞灌注化療，以腫瘤區(qū)碘油沉積是否密實(shí)、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為栓塞終點(diǎn)，治療頻率每月1 次，共3 周期。對(duì)照組：采用傳統(tǒng)TACE 介入治療，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，以表柔比星與38%碘化油混合乳化懸液進(jìn)行栓塞，根據(jù)腫瘤大小及數(shù)目調(diào)整碘油用量，最多不超30 mL，表柔比星用量為30 mg，后予空白微球、明膠海綿顆粒栓塞。研究組：采用雙夾心法介入治療，即TACE 加5%碳酸氫鈉注射液，①5%碳酸氫鈉20 mL 灌注；②表柔比星及碘化油混合乳化懸液5～10 mL 栓塞；③5%碳酸氫鈉20 mL 灌注；④重復(fù)步驟②和③，直至造影供瘤動(dòng)脈完全阻斷，最后予空白微球、明膠海綿顆粒對(duì)腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈作永久性栓塞。其中碳酸氫鈉設(shè)定注藥總量為100 mL，碘化油及表柔比星用量同對(duì)照組。

1.4 影像學(xué)評(píng)估

采用MR、CT 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查，以MR 增強(qiáng)檢查作為影像學(xué)療效主要評(píng)估手段［4-5］。參照2012年EASL 指南，以存活腫瘤作為評(píng)估對(duì)象的改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）指目標(biāo)病灶內(nèi)動(dòng)脈期造影現(xiàn)象消失；部分緩解（PR）指目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）所占直徑總和程度縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）指縮小程度未達(dá)到PR 或增加程度未到疾病進(jìn)展（PD）；PD 指目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影） 直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總體有效率（RR）=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%［6］，客觀有效率（ORR）=CR+PR。以治療后兩組客觀緩解率（ORR）、PR、SD 為主要評(píng)估指標(biāo)，比較兩組療效差異。腫瘤指標(biāo)及生存質(zhì)量評(píng)估：以甲胎蛋白（AFP）變化作為腫瘤評(píng)估指標(biāo)，同時(shí)行KPS 生存質(zhì)量評(píng)分，間接評(píng)估兩組療效。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)

以ALT、AST、TBL 變化作為肝功能損傷不良反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)；以治療后兩組血?dú)鈖H 值變化作為血液酸堿度評(píng)估指標(biāo)；以腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐作為臨床不良反應(yīng)癥狀評(píng)估指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和繪圖。符合正態(tài)分布的定量資料以x±s 表示，比較采用兩組獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；分類變量的比較，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

對(duì)照組SD 好于研究組，研究組PR、ORR 均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前兩組AFP 差異不顯著（P＞0.05），治療后研究組AFP下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后KPS 評(píng)分呈逐漸升高，尤其是3 周期TACE 治療后明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表現(xiàn)出了更優(yōu)的生存質(zhì)量獲益。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較

2.2 治療不良反應(yīng)比較

2.2.1 肝功能損傷比較 兩組治療后均存在肝功能損傷，程度無(wú)顯著差別；研究組AST 雖在第2 周期TACE 治療后高于對(duì)照組（P＜0.05），但第1、3 治療周期兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖1。

2.2.2 血液pH 值比較 對(duì)照組治療前后血液PH值維持穩(wěn)定，研究組呈上升趨勢(shì)，其中第3 周期TACE治療后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2，提示隨治療周期延長(zhǎng)，研究組的治療方法可能對(duì)血液酸堿度產(chǎn)生干擾。

2.2.3 臨床不良反應(yīng)癥狀比較 兩組臨床不良反應(yīng)癥狀發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)比較

3 討論

TACE 是巨塊型肝癌目前較好的治療方式之一，但難以使腫瘤壞死完全，多次介入可能會(huì)帶來(lái)TACE 抵抗，且術(shù)后易誘導(dǎo)HBV 病毒復(fù)制，影響臨床預(yù)后，所以整體療效仍不理想［7-11］。有研究采用TACE 聯(lián)合消融方案治療巨塊型肝癌，取得較好療效，并以此為基礎(chǔ)深入研究，提出術(shù)前淋巴細(xì)胞比例可作為TACE 聯(lián)合微波消融（MWA）治療大肝癌患者預(yù)測(cè)mOS 的補(bǔ)充因子，目前微創(chuàng)介入聯(lián)合治療或藥物創(chuàng)新已成為治療大肝癌的重要研究方向［12-16］。腫瘤細(xì)胞能夠快速進(jìn)行糖酵解獲能以支撐自身增殖，即使在氧氣充足情況下糖酵解依然是腫瘤的主要獲能方式，并由此產(chǎn)生大量乳酸［17］，而由于血管功能缺陷，乳酸清除率低，形成高乳酸微環(huán)境，抑制細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞處于低消耗休眠狀態(tài)，不依賴葡萄糖供能，耐葡萄糖剝奪能力大幅度提高，生存能力增強(qiáng)［18］，通過(guò)改變微環(huán)境pH 值來(lái)提升治療效果已成為腫瘤治療的新策略。肝癌細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境尤其復(fù)雜，不僅大量乳酸堆積，還有高濃度的促血管生成因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，生成畸形供血毛細(xì)血管［19］。TACE 主要通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}以達(dá)到治療目的，而高乳酸環(huán)境則因上述機(jī)制降低了其抗腫瘤作用，所以針對(duì)微環(huán)境的干預(yù)是肝癌治療的突破點(diǎn)之一［20-21］。研究證實(shí)碳酸氫鈉在惡性實(shí)體瘤治療中具備特殊的價(jià)值，尤其聯(lián)合TACE 在大肝癌的治療上優(yōu)越性顯著［22］，通過(guò)向肝癌組織內(nèi)灌注碳酸氫鈉，轉(zhuǎn)變酸性微環(huán)境，削弱肝癌細(xì)胞耐受葡萄糖剝奪的能力，抑制其無(wú)氧代謝獲能途徑，再聯(lián)合TACE 技術(shù)快速消耗并阻斷腫瘤細(xì)胞的供能，從而誘導(dǎo)其凋亡［23-24］。

本研究在TILA-TACE 技術(shù)研究基礎(chǔ)上，改進(jìn)了給藥方式，使用雙夾心法對(duì)肝癌進(jìn)行分割治療，將巨塊型肝癌格式化處理，向分割化瘤體注射碳酸氫鈉，快速消除瘤內(nèi)乳酸，達(dá)到耗竭瘤內(nèi)殘存葡葡糖、使腫瘤細(xì)胞喪失轉(zhuǎn)入休眠能力的目的，再配合永久栓塞，可明顯提高腫瘤壞死率。結(jié)果分析顯示，研究組總體療效好于對(duì)照組，治療后ORR、PR、AFP下降幅度、生存質(zhì)量KPS 評(píng)分等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，且肝功能損傷及不良反應(yīng)癥狀發(fā)生率比較，兩組并無(wú)顯著差異。值得注意的是，對(duì)照組SD 療效好于研究組，提示傳統(tǒng)TACE 治療方法可能主要通過(guò)穩(wěn)定肝癌瘤灶達(dá)到控瘤目的。碳酸氫鈉是一種堿性溶液，攝入過(guò)多會(huì)造成機(jī)體酸堿平衡失調(diào)，本研究治療后同期比較兩組患者血液pH 值變化發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療前后血液PH 值相對(duì)穩(wěn)定無(wú)變化，研究組治療后呈逐漸升高，但均不超正常值范圍，且暫未觀察到研究組pH 值升高對(duì)患者生存預(yù)后產(chǎn)生不利影響，提示雙夾心法碳酸氫鈉聯(lián)合TACE 治療巨塊型肝癌，患者臨床獲益優(yōu)于傳統(tǒng)TACE 治療，且未增加不良反應(yīng)，方法值得借鑒。本研究還發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上患者在經(jīng)肝動(dòng)脈灌注碳酸氫鈉過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性灌注區(qū)域中度以上疼痛，疼痛程度跟灌注速度呈正相關(guān)，暫停灌注后疼痛快速消失，考慮可能與碳酸氫鈉刺激供瘤動(dòng)脈內(nèi)膜、誘發(fā)血管痙攣有關(guān)，而該機(jī)制會(huì)否誘發(fā)血栓形成、干預(yù)腫瘤血供，需要后續(xù)研究證實(shí)。總之，巨塊型肝癌應(yīng)以介入為主的綜合治療，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上不斷創(chuàng)新，同時(shí)需要考慮腫瘤治療與維持正常機(jī)體功能的平衡，才能達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)有質(zhì)量的生存期的理想目標(biāo)。