雙活風(fēng)濕凝膠貼膏基質(zhì)處方的優(yōu)化

季文瑩 劉效栓 李季文 畢映燕 胡茹英 劉欣鈺

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 甘肅 蘭州730000； 2.甘肅省中醫(yī)院， 甘肅 蘭州730050）

雙活風(fēng)濕凝膠貼膏處方源于甘肅省中醫(yī)院協(xié)定處方，原方為傳統(tǒng)中藥洗劑，主要組方藥材包括羌活、獨(dú)活、紅花、防風(fēng)、荊芥等，臨床用于祛風(fēng)止痛、散寒除濕，療效顯著，但傳統(tǒng)方劑使用不方便，藥液在皮膚表面保留時間短，大大地限制了療效和使用范圍。為增加雙活風(fēng)濕方吸收及作用持續(xù)時間，增強(qiáng)對風(fēng)濕寒性關(guān)節(jié)痛的療效，本實驗擬將其制成一種質(zhì)量可控、使用方便、順應(yīng)性好的凝膠貼膏［1?4］，并采用Box?Behnken 響應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化，以期為進(jìn)一步相關(guān)開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器 BLD?200N 電子剝離試驗機(jī)、CZY?2S 持黏力測試儀、初黏力測試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；AR522CN 電子天平［奧豪斯儀器（上海）有限公司］。

1.2 試劑與藥物 聚丙烯酸鈉（NP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、乙二胺四乙酸（EDTA，批號20170619）、苯甲酸鈉（批號20200801）、甘油（批號20200302）、高嶺土（批號20190416）（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；酒石酸（天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司）；甘羥鋁（批號20160201，陜西太白山制藥有限責(zé)任公司）。

2 方法

2.1 凝膠貼膏制備 按最優(yōu)輔料配比（浸膏粉、NP、甘羥鋁、PVP、酒石酸、高嶺土、甘油、苯甲酸鈉、EDTA 比例4∶5.5∶0.2∶1.5∶0.2∶1∶35∶0.1∶0.05），稱取NP、甘羥鋁、高嶺土分散到甘油中，攪拌均勻，作為甘油相；酒石酸、苯甲酸鈉、EDTA、PVP 溶解到適量蒸餾水中，作為水相，將水相加入到甘油相中充分?jǐn)嚢瑁宦?lián)完全后加入處方量浸膏粉，攪勻，涂布，靜置，即得。

2.2 評價指標(biāo)檢測

2.2.1 初黏力 采用滾球斜坡停止法［5］測定。將凝膠貼膏背襯用雙面膠固定在傾斜板（傾斜角15°）上，上端位于傾斜板的水平線下位置，黏性面向上，沿斜面方向的長度為5 cm，鋼球起始位置與供試品上端距離為1 cm，將鋼球自斜面自由落下，記錄能粘住鋼球的最大球號。

2.2.2 持黏力 將凝膠貼膏黏性面粘貼于試驗板與加載板中部不銹鋼板（長125 mm，寬125 mm，厚2 mm）表面，2 000 g 壓輥來回滾壓3次，在鋼板上粘貼后室溫放置30 min，固定于試驗架上，垂直放置，沿其長度方向懸掛280 g 砝碼，記錄滑移直至脫落的時間。

2.2.3 剝離強(qiáng)度 采用180°剝離強(qiáng)度試驗法［5］測定。將凝膠貼膏用雙面膠固定在不銹鋼板（長125 mm，寬50 mm，厚2 mm）上，黏性面與潔凈的聚酯薄膜粘接，2 000 g壓輥來回滾壓3次，粘貼后室溫放置30 min，記錄電子剝離試驗機(jī)示數(shù)。

2.2.4 綜合評分 對凝膠貼膏的均勻性、涂展性、滲布程度、皮膚追隨性、膜殘留進(jìn)行感官評分［6?8］，標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 感官評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3 單因素試驗 選擇NP（3.50、4.25、5、5.75、6.5 g）、PVP（1、2、3、4、5 g）、甘羥鋁（0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 g）、EDTA（0.025、0.05、0.075、0.1、0.125 g）、甘 油（20、25、30、35、40 g）用量進(jìn)行單因素試驗。

2.4 Box?Behnken 響應(yīng)面法 按“2.1”項下方法制備凝膠貼膏，在單因素試驗基礎(chǔ)上，選擇聚丙烯酸鈉（A）、聚乙烯吡咯烷酮（B）、甘羥鋁（C）、甘油（D）用量作為影響因素，初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度的綜合評分作為評價指標(biāo)，采用Box?Behnken 響應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化，因素水平見表2，結(jié)果見表3。

表2 因素水平

表3 試驗設(shè)計與結(jié)果

2.5 信息熵賦權(quán)法 設(shè)有m個評價對象，n個評價指標(biāo)，組成1 個評價指標(biāo)系統(tǒng)，其原始指標(biāo)的數(shù)據(jù)矩陣為X＝（Xij）mn，建立原始數(shù)據(jù)矩陣，包括29 次試驗所得的初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度［9?11］。

2.5.1 （Xij）mn建立 結(jié)果見X矩陣。

2.5.2Pij計算 轉(zhuǎn)化原始評價矩陣為概率矩陣Pij，表示第j次實驗在第i個評價指標(biāo)下的概率，公式為Pij ＝（0≤Pi≤1），結(jié)果見P矩陣。

2.5.3Hi計算 公式為Hi ＝，k＝ 1／lnn，結(jié)果Hi＝（0.982 4 0.967 6 0.973 3）。

2.5.4Wi計算 公式為Wi ＝（1－ Hi）／，結(jié)果Wi＝（0.229 6 0.422 5 0.347 9）。

2.5.5 綜合評分計算 公式為綜合評分Y＝（Y1／Y1max×0.229 6＋Y2／Y2max×0.422 5＋Y3／Y3max×0.347 9）×100，結(jié)果見表3。

3 結(jié)果

3.1 單因素試驗 單因素試驗［12］中，各輔料用量范圍分別為NP 5.00～6.50 g（圖1A）、PVP 1～3 g（圖1B）、甘羥鋁0.2～0.4 g（圖1C）、甘油25～35 g（圖1D）。

3.2 基質(zhì)處方優(yōu)化 通過Design?Expert 11.0 軟件進(jìn)行多元線性回歸和二項式擬合，得方程為Y＝－1 297.657 35＋263.546 74A＋82.624 83B＋570.985 00C＋26.805 57D＋0.543 333AB＋7.966 67AC－ 1.503 33AD－ 0.750 000BC－2.047 50BD－ 12.650 00CD－ 19.304 74A2－ 4.615 17B2－491.141 67C2－0.129 007D2，方差分析見表4。由此可知，各因素影響程度依次為D＞C＞B＞A，其中甘油用量（D）更顯著（P＜0.01）；方程有高度顯著性（P＜0.05），失擬項不顯著（P＞0.05）；判定系數(shù)R2＝0.746 6，＝0.493 2，表明方程擬合度良好，失擬項干擾小，可用于預(yù)測。

表4 方差分析

響應(yīng)面分析見圖2，得最優(yōu)基質(zhì)處方為NP 用量5.526 g，PVP 用量1.497 g，甘羥鋁用量0.2 g，甘油用量35 g，初黏力為86.383，持黏力為73.794 s，剝離強(qiáng)度為52.987。

圖2 各因素響應(yīng)面圖

為便于實際生產(chǎn)需求，將上述優(yōu)，化基質(zhì)處方修正為NP 用量5.5 g，PVP 用量1.5 g，甘羥鋁用量0.2 g，甘油用量35 g，進(jìn)行3 批驗證試驗，結(jié)果見表5。由此可知，初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度均與預(yù)測值接近，表明該處方具有較好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。

表5 驗證試驗結(jié)果（n＝3）

4 討論

基質(zhì)的配方和比例以及基質(zhì)原料的選擇是凝膠貼膏成型的關(guān)鍵［13］，直接影響著凝膠貼膏的成型質(zhì)量，由于影響因素較多，故要進(jìn)行多次摸索［14］。本研究以星點(diǎn)設(shè)計結(jié)合Box?Behnken 響應(yīng)面法簡化了篩選工序，不但試驗次數(shù)少、精度高，而且考察了處方各基質(zhì)原料之間的交互作用［15?16］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NP、PVP、甘油及甘羥鋁對凝膠貼膏的性能影響較大。

現(xiàn)有的凝膠貼膏評價指標(biāo)如感官評價指標(biāo)（包括均勻性、涂展性、稠度、皮膚追隨性等）雖有一定指導(dǎo)意義，但存在主觀因素大、個體差異、影響因素多等問題［17］，制約了其發(fā)展。因此，本研究在感官評價的基礎(chǔ)上增加了使用電子剝離試驗機(jī)、持黏性測試儀和初黏性測試儀測定的剝離強(qiáng)度、持黏力及初黏力，而且剝離強(qiáng)度、持黏力及初黏力與使用者的感官評價直接相關(guān)，因此可以提高凝膠貼膏感官評價的可信度。此外，本研究通過信息熵賦權(quán)法，通過加權(quán)加和將多指標(biāo)的試驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為單指標(biāo)［18］，依據(jù)客觀的實驗數(shù)據(jù)，賦予各指標(biāo)權(quán)重，能真實反映客觀規(guī)律。

另外，攪拌速度、攪拌時間及涂布前放置時間對凝膠貼膏成品外觀性狀有較大影響，操作不當(dāng)會產(chǎn)生大量氣泡，在今后研究中應(yīng)加以重視。