基于數據挖掘技術探析中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的用藥規律

徐溢珩， 李月鳳， 朱書秀， 游 俊， 黃葉旎， 張 磊*

(1.江漢大學醫學院，湖北 武漢 430056；2.成都中醫藥大學，四川 成都 610072)

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是臨床常見的骨關節病，隨著社會老齡化進程膝骨性關節炎的患病率也隨之升高，其病理特征主要為膝關節持續疼痛和功能障礙、關節軟骨退行性改變[1]；不僅極大降低了患者的生活質量，也給患者、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[2]。目前，對于膝骨性關節炎的臨床治療主要以緩解癥狀，改善生活質量等為目的[3]；現階段膝骨性關節炎的治療方式已從藥物、手術治療逐漸過渡到藥物協同針灸、推拿、康復治療等多種方法的綜合治療，其中中藥熏蒸因操作簡便、療效可靠，已廣泛應用于臨床。研究發現，中藥熏蒸可有效改善膝骨性關節炎患者的臨床癥狀、提高患者生活質量[4]，其使用方法有單獨運用及聯合其他療法進行綜合治療，如聯合中藥內服、針灸、推拿、西藥、物理療法等。基于此，本研究收集中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中關于中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的文獻數據，運用中國中醫科學院中藥研究所開發的中醫傳承輔助平臺(V2.5)對其進行數據挖掘，分析中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的組方用藥規律，以期為臨床治療用藥和新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 在中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中選擇高級檢索，檢索詞為“膝骨性關節炎”或“膝關節炎”或“膝關節退變”或“膝痹”和“中藥熏蒸”，檢索項選擇“主題”(包括題目和關鍵詞)，文獻類型選擇“期刊論文”，檢索年限為建庫至2020年10月18日。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 ①符合膝骨性關節炎的中西醫診斷標準；②中藥熏蒸單用或聯合其他療法(中藥內服、針灸、推拿、西藥、物理療法等)治療膝骨性關節炎的臨床研究文獻；③治療結局判定有效；④中藥處方藥味完整，劑量記載明確。

1.2.2 排除標準 ①未明確診斷；②綜述、Meta分析、個案；③動物實驗；④藥味不完整、劑量不明確的處方；⑤重復發表、同方異名、同方重復的處方；⑥聯合治療中不屬于中藥熏蒸的處方。

1.3 數據提取及錄入 ①采用Microsoft Excel 2016軟件，對納入文獻按照作者、篇名、期刊、組方、治療方式等進行存儲管理；②將符合篩選標準的文獻處方錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)，建立中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的方劑數據庫，運用“統計報表”“數據分析”模塊進行數據分析。

1.3.1 中藥名稱規范處理 以全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》[5]及2020年版《中國藥典》一部[6]為標準，對錄入數據庫中的處方中藥名稱進行統一，如“雙花”“銀花”規范為“金銀花”，“川椒”規范為“花椒”，“乳沒”規范為“乳香”“沒藥”等；中藥炮制前后差異不大的視為同一中藥，如“酒當歸”“當歸”規范為“當歸”，反之則分開統計，如草烏與制草烏、川烏與制川烏等。

1.3.2 數據錄入 由雙人2組錄入核對，1組錄入完成后，另1組對數據進行復核，以保證研究結果的準確性。

1.4 統計學分析 將符合篩選要求的處方數據經規范化處理后，錄入中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺(V2.5)“臨床采集”板塊內，采用“統計報表”功能對數據庫中處方進行歸經、四氣五味分析，“數據分析”功能對數據進行頻次統計、關聯規則、熵聚類分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 初步檢索數據庫，共得到文獻1 118篇，其中CNKI 323篇，Wanfang 425篇，VIP 221篇，CBM 149篇，經篩選后，最終得到符合標準的文獻287篇，涉及處方288首。

2.2 中藥頻次、劑量、性味、歸經分析

2.2.1 中藥頻次 288首處方共涉及中藥195味，累積使用頻次3 716次，其中≥50次者有25味，累積使用頻次2 431次，以紅花最高，達180次，見表1。

表1 中藥頻次分布(頻次≥50次)

2.2.2 中藥劑量 對表1劑量進行分析，見表2。

表2 中藥劑量分布(頻次≥50次)

2.2.3 中藥性味 處方中的中藥性味主要為溫性(2 085次，67.06%)，其次為平性(684次，22%)、寒性(265次，8.52%)、熱性(44次，1.42%)、涼性(31次，1%)；藥味主要為辛味(2 222次，41.59%)，其次為苦味(1 686次，31.56%)、甘味(927次，17.35%)、咸味(247次，4.62%)、酸味(231次，4.32%)、澀味(30次，0.56%)，見圖1。

圖1 中藥性味分布

2.2.4 中藥歸經 處方中的中藥歸經主要為肝經(2 280次，32.07%)，其次為心經(1 131次，15.91%)、脾經(1 095次，15.40%)、腎經(958次，13.47%)、膀胱經(562次，7.90%)、肺經(376次，5.29%)、胃經(327次，4.60%)、膽經(187次，2.63%)、大腸經(129次，1.81%)、心包經(47次，0.66%)、小腸經(9次，0.13%)、三焦經(9次，0.13%)，見圖2。

圖2 中藥歸經分布

2.3 中藥關聯規則分析 基于中醫傳承輔助平臺Apriori算法所提供的數據分析功能，點擊“組方規律”模塊分別對中藥進行“用藥模式”“規則分析”研究，支持度設置為20%(支持度個數為58)，置信度設置為0.9，得到常用藥對43對，頻次≥70次者有28對，見表3，再選擇規則分析，得到8條關聯規則，見表4。將不同支持度下的中藥關聯關系進行網絡可視化展示，當支持度為10%時，能較全面地展示常用中藥組合，但種類繁多復雜；為20%時，能較清晰地展示中藥之間的組合規律；為30%時，外圍中藥明顯減少，核心中藥組合有紅花、乳香、沒藥、伸筋草、透骨草、威靈仙、當歸，見圖3。

2.4 新方分析 采用中醫傳承輔助平臺的“新方分析”模塊進行新方分析，基于改進互信息法分析中藥關聯度，以復雜系統熵聚類算法分析核心組合，參考軟件說明結合經驗判斷與不同參數提取數據預讀，設置相關度為7，懲罰度為2，通過聚類、提取組合演化出含3～4味中藥的核心組合17組，見表5。采用無監督的熵層次聚類算法，在提取以上核心組合的基礎上進行聚類，得到新處方8首，見表6、圖4。

表3 常用藥對(頻次≥70次，支持度≥20%)

表4 關聯規則(置信度≥90%)

注：A為支持度10%，B為支持度20%，C為支持度30%。

表5 中藥核心組合

表6 新處方

圖4 新處方網絡圖

3 討論

中醫認為，膝骨性關節炎屬“骨痹”范疇，該病與肝、脾、腎三臟密切相關[7]，多因肝腎虧虛、氣血不足，以致風寒濕邪侵襲、氣滯血瘀痰阻而發病；其證型可分為氣滯血瘀型、濕熱痹阻型、寒濕痹阻型、肝腎虧虛型和氣血虛弱型[8]。中藥熏蒸療法為膝骨性關節炎中醫診療指南中全病程推薦的外用療法之一[8]，是利用溫熱效應使中藥有效成分借助熱能作用于患處[9]，以達活血通經、松弛肌筋等效果。

從用藥頻次統計中發現，中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的種類以活血化瘀類、祛風濕類為主；通過中藥關聯規則分析發現，出現頻次較高的中藥藥對在組方配伍中也主要發揮出活血化瘀、祛風除濕的作用。處方中的中藥劑量大多為15 g，四氣、五味以溫、辛為主，歸經以肝經為主。另外，用藥頻次≥50次的常用藥物中補益肝腎的僅有牛膝、杜仲和川牛膝，并且排名都偏后，這與中醫認為膝骨性關節炎的病因多責之肝腎不相符，反映出中藥熏蒸治療膝骨性關節炎的臨床診療中肝腎虧虛型并非主要證型。

根據用藥模式可知，頻次較高的中藥藥對有伸筋草-透骨草、沒藥-乳香、紅花-伸筋草、紅花-透骨草、紅花-威靈仙等；置信度較高組合有沒藥，威靈仙→乳香、沒藥，伸筋草→乳香等。紅花具有活血通經、散瘀止痛功效，其有效成分黃酮類等能抗炎、鎮痛、擴張血管、改善血供及局部微循環等[10]；沒藥、乳香均具有活血定痛，消腫生肌功效，是治療膝骨性關節炎的常用藥對[11]，其有效成分萜類具有抗炎、鎮痛等作用[12]；伸筋草具有祛風除濕、舒筋活絡功效，其有效成分生物堿、三萜類具有抗炎、鎮痛、抗氧化等作用，可加快損傷組織的修復[13]；透骨草具有活血化瘀、舒筋活絡功效，其有效成分生物堿、揮發油類化合物等具有抗炎、鎮痛等作用，可有效緩解疼痛[14]；威靈仙具有祛風濕、通經絡功效，其有效成分皂苷類、酚類等具有抗炎鎮痛、解痙等作用，可加強對軟骨保護等[15]。

另外，基于復雜系統熵層次聚類分析得到核心組合17組、新處方8首，其中新方1具有活血散瘀、行氣止痛等功效，側重于治療氣滯血瘀型；新方2、新方5具有補益肝腎、行氣止痛等功效，均以治療肝腎虧虛型為主；新方3具有活血止痛、祛風通絡等功效，可治療氣滯血瘀型；新方4具有通絡止痛、利濕散結等功效，側重于治療寒濕痹阻型；新方6具有健脾滲濕、清熱除痹等功效，以治療濕熱痹阻型為主；新方7具有利水滲濕、養血止痛等功效，可治療氣血虛弱型；新方8具有利濕去濁、清熱除痹等功效，側重于治療濕熱痹阻型。

4 結論

血瘀與濕邪凝滯為膝骨性關節炎的主要病機，中藥熏蒸治療膝骨性關節炎以活血化瘀、祛風除濕、舒筋活絡為主，輔以補益肝腎、補益氣血之法。本研究可為其臨床治療用藥及新藥的研發提供一定參考，但潛在新方是基于無監督的熵層次聚類而成，其臨床療效是否合理應依據臨床辨證來進一步驗證。