肺腺癌氣腔播散的研究現狀與影像學診斷

孫婷婷 綜述 伍建林 審校

肺癌是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一，根據2018年全球癌癥統計報告，其發病率和死亡率位列所有癌癥的首位[1-3]。既往研究表明[4-5]肺癌侵襲模式通常與不良預后相關，肺腺癌傳統的侵襲模式包括：①非貼壁式生長，即腺泡狀、乳頭狀、實性或微乳頭狀；②出現間質浸潤；③侵及脈管和胸膜。2015年Kadota等[4]首次提出氣腔播散(spread through air spaces，STAS)概念。隨后世界衛生組織(world health organization，WHO)根據兩項大規模臨床試驗結果[4,6]正式制定了STSA概念，即“腫瘤細胞以微乳頭狀細胞簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的形式從腫瘤主病灶邊緣通過氣道向周圍肺實質擴散”，并將其作為肺腺癌侵襲的新模式[7]。

微乳頭成分被定義為在氣腔中生長腺細胞的小乳頭狀簇[8]，在STAS概念被提出之前就有研究稱含有微乳頭成分的肺腺癌(adenocarcinomas，ADC)可能會發生轉移。2011年，國際肺癌研究協會(IASLC)/美國胸科學會/歐洲呼吸學會對ADC進行了新的分類，建議將微乳頭型ADC作為主要的組織學亞型，因為它與預后不良相關[9]。2013年，Onozato[10]提出了“腫瘤島”概念，系指在肺泡腔內出現的大量游離腫瘤細胞集群，以缺乏明顯邊界的微乳頭樣成分(MPC)為特點，位于主腫瘤灶周圍，相互之間間隔數個肺泡腔。“腫瘤島”具有較高的侵襲性，不同于肺腺癌的微乳頭模式，CT三維重建顯示它們仍與主腫瘤病灶相連[10]，之后研究將其發展為腫瘤STAS[11]。

氣腔播散定義與鑒別方法

盡管WHO提出了STAS定義，但近期根據病理特征在對STAS分類研究中的定義與標準還存在分歧。目前，STAS中最常見的亞型分組方法也是基于形態學特征，包括單細胞、小細胞簇和腫瘤細胞巢。

多項研究[4,12-14]對STAS的判定標準與WHO類似，定義為與主腫瘤距離不小于1個肺泡間隔的微乳頭狀細胞簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞。但也有學者提出其他定義標準，如Morimoto等[15]提出的STAS標準為>3個腫瘤細胞簇，每個細胞簇包含<20個不在一個整體的微乳頭細胞，這些細胞簇距離主腫瘤距離>3 mm；而Shiono等[16]將STAS定義為距離主腫瘤邊緣>0.5 mm游離在肺泡內的腫瘤細胞簇。此外，Warth等[6]以小細胞巢(>5個腫瘤細胞)為主，并根據它們與主腫瘤距離，分為局限性(<3個肺泡)和廣泛性(>3個肺泡)STAS；Toyokawa等[17]則將STAS分為無、低(1～4個單細胞或STAS簇)和高STAS(≥5個單細胞或STAS簇)三個層級。雖然到目前為止，多數STAS的研究結果及定義標準存在分歧，但均認為這種形態特征具有較高的預后價值，因此STAS應包括在常規病理報告中[6]。

由于觀察方法與研究對象不同導致STAS陽性率結果存在一定差異。多數研究表明在病理I期的ADC中，STAS具有較高的陽性率(≥30%)，如Kadota等[4]回顧性分析了411例I期肺腺癌(≤2 cm)，STAS的發生率為(155例)38%；而在Warth等[6]569例肺腺癌研究中的陽性率為50.6%(包括廣泛性和局限性)；與Toyokawa等[17]對276例Ⅰ期ADC患者研究中的STAS陽性率結果(55.4%)基本相同；國內學者邱協[18]在127例病理Ⅰ期ADC患者研究中，僅發現45例(35.4%)患者STAS為陽性。也有研究顯示很低的陽性率，如Shiono等[16]在318例病理Ⅰ期的ADC患者研究中，僅有14.8%顯示STAS陽性。

關于STAS的判定與鑒別十分重要，目前尚存在一定爭議。首先，某些人為因素可能影響手術或病理切除過程中對STAS的判斷，如由于肺標本切片的組織松散出現的“通過刀面傳播(STAKS)”。Blaauwgeers等[19]比較首次使用清潔刀切割和先前已用過的刀切割組織塊中的腫瘤簇，發現后者在肺泡間隙中存在松散的組織碎片的頻率更高。腫瘤漂浮物通常出現在組織切片的邊緣或隨機散布在組織上，鋸齒狀邊緣或線條型表明是腫瘤碎片或STAKS，而不是STAS。因此，只有證實從腫瘤邊緣起始的氣腔就持續含有肺泡內腫瘤細胞，才能判斷遠離主要腫瘤的腫瘤細胞是STAS。

Kadota等[4]提出區分STAS腫瘤細胞與肺泡巨噬細胞的方法，在吸煙者氣腔中的巨噬細胞胞質中常含有淡褐色色素和黑色碳顆粒，而不吸煙者巨噬細胞胞質中缺乏色素且有時呈現泡沫狀，細胞核偏小，分布均勻規則，常出現核重疊，核仁不明顯或缺失，無核異型性。相反，STAS處的腫瘤細胞通常缺乏細胞質色素或泡沫細胞質，常以團簇狀生長，有核異型性伴色素深染，核仁數多且體積大。此外，還可借助免疫組化方法，如角蛋白、巨噬細胞標志物如CD68等。在Warth等[4]研究中提出了區分STAS與人工分離細胞的方法，即在腫瘤鑒別過程中，僅將腫瘤細胞呈松散排列方式，分布與腫瘤周緣的整體結構一致，且當細胞與主要腫瘤塊沒有直接聯系時，才將腫瘤細胞記為STAS；成團腫瘤細胞常隨機分布在組織和切面上，若呈鋸齒狀邊緣則提示在標本處理過程中形成腫瘤破碎或為刀的切緣；出現游離于肺泡壁的線狀、條索樣細胞亦提示是人為操作所致。另外，Lu等[20]認為要想得到經過最佳處理的STAS的總標本，需要對腫瘤周緣以及相鄰的肺實質進行組織學采樣。

氣腔播散與病理亞型相關性

腫瘤的STAS可由三種形態學模式組成[21]：①微乳頭結構，由纖維血管核缺如的乳頭狀凸起形成，偶可見在氣腔內形成指環樣結構；②由實性成團的腫瘤細胞充滿氣腔形成細胞巢或腫瘤島；③由散亂的單個細胞形成。

STAS作為一種病理征象也與某些臨床信息存在相關性。Warth等[6]研究顯示男性患者更易發生STAS，與Shiono等[16]研究結果一致。但De Margerie等[22]研究顯示STAS與肺腺癌患者性別無相關性，可能是研究對象中包含了亞實性結節肺癌患者有關。多數研究證明實性結節肺癌患者更易發生STAS[16,22-24]，因此可以推測在實性結節肺癌中STAS與患者性別相關性更為明顯。Warth等[4]和De Margerie等[22]的研究中關注了吸煙史與STAS的相關性，結果顯示吸煙史與STAS無關；但在Shiono等[16]研究中顯示STAS與患者吸煙史具有相關性；并在Kameda等[24]預測STAS單變量模型研究中證實吸煙史是STAS的獨立預測因子。此外，De Margerie等[22]的研究還表明STAS與ADC患者的年齡無相關性。

肺癌如出現淋巴管和胸膜浸潤則認為與STAS相關。例如Shiono等[16]研究了318例病理Ⅰ期的ADC患者證實STAS陽性者與淋巴管和胸膜浸潤存在相關性；邱協[18]研究證實STAS的發生與淋巴結轉移相關；此外，Toyokawa等[17]研究還發現STAS與胸膜浸潤和組織學浸潤類型相關。在Warth等[6]569例肺腺癌的研究中也證實STAS與ADC病理亞型密切相關，即STAS幾乎不發生在貼壁為主的ADC中，而其他病理亞型或多或少均與STAS相關；其中以腺泡為主的ADC中，約半數與STAS之間存在關聯；以乳頭為主者STAS發生率超過50%；以微乳頭為主者STAS發生率最高(>90%)。同時還觀察到，無論何種病理亞型的ADC患者中，廣泛型STAS占比均高于局限型。

氣腔播散的影像學研究及意義

CT不僅是肺癌術前檢查和診斷的最佳影像學方法，也是評估與研究STAS與其他CT征象關聯性的重要手段。實性結節或實性成分較多的非實性結節肺癌患者中STAS發生率更高，例如Shiono等[16]對47例STAS陽性ADC患者研究中證實STAS與實性結節具有明顯相關性(P<0.001)；而在De Margerie等[22]研究中顯示更多實性成分ADC患者中STAS陽性率更高(P=0.041)。在Kameda等[24]建立的單因素預測模型中，得到了腫瘤內實性成分直徑與腫瘤最大徑的比值(C/T)是重要變量，并且在多因素分析中C/T比值也是STAS發生的獨立危險因素(P<0.001)。在其他學者研究中[23]也顯示STAS在實性結節中最常見，而純磨玻璃結節中(pGGN)未見STAS的發生。另外，STAS還與腫瘤直徑具有顯著相關性。在De Margerie等[22]研究中顯示STAS陽性者腫瘤長軸直徑顯著大于STAS陰性者(P=0.003)；而在吳越等[23]研究中不僅證實STAS陽性者與腫瘤最大直徑相關(P=0.036)，還顯示STAS 陽性與結節類型(P<0.001)、空氣支氣管征(P=0.009)、胸膜凹陷征(P=0.001)、分葉征(P<0.001)、毛刺征(P=0.004)等CT征象具有相關性；在多因素分析中，腫瘤最大徑、結節類型、空氣支氣管征、胸膜凹陷征等CT征象是STAS陽性的獨立預測因子。

在Kim等[25]多變量logistic回歸研究中進一步證實利用CT征象可預測肺腺癌的STAS發生規律，在92例STAS陽性患者中，其在實性腫瘤發生率(77%)較部分實性腫瘤(23%)或pGNN(0%)中明顯增高(P<0.001)，此外STAS還與病灶中心低密度、空氣支氣管征和C/T比值相關(P<0.001)，C/T比值也是STAS的獨立預測因子。

現有的研究表明，STAS往往與患者的惡性傾向影像特征密切相關，比如只發生在實性結節和部分實性結節中，結節(或結節實性部分)的大小、空氣支氣管征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征等，因此STAS往往也意味著不良的預后。

氣腔播散與臨床預后的關系

關于STAS陽性患者的預后情況受到較多學者關注，研究結論基本一致表明STAS陽性與患者的不良預后相關。例如STAS陽性患者的病死率顯著高于STAS陰性者[4]；在Shiono等[16]研究中也顯示STAS陽性患者5年總生存率較陰性者降低約1/3，無復發的5年生存率降低約40%；在Morimoto等[15]的研究中提到共存有游離腫瘤簇(free tumor cluster，FTC)的微乳頭成分肺腺癌患者，即FTC陽性患者的5年無復發生存率比FTC陰性患者顯著降低。邱協[18]研究顯示STAS陽性組的總生存期和無病生存期明顯低于陰性組，經Cox多因素分析模型顯示，STAS是ADC患者總生存期和術后無病生存期的獨立預測因子。此外，STAS也與腫瘤分期密切相關[6]；在局部切除的I期ADC患者中復發率可能顯著提高，而其他分期的ADC患者預后更差[7]；在Dai等[10]383例ⅠA期和161例ⅠB期ADC患者的無復發生存率(RFS)和總體生存率(OS)對比研究中顯示，直徑2～3 cm的ⅠA期腫瘤STAS陽性患者的不良預后與ⅠB期ADC患者基本接近。另外，手術方式對STAS患者的預后也有著顯著影響。在Kadota等[4]研究中，局部切除治療組的腫瘤大小是復發的危險因素，而在肺葉切除治療組中組織學亞型是復發的危險因素，局部切除STAS陽性腫瘤患者的5年累積復發率是STAS陰性腫瘤患者的近四倍；此外，局部切除治療組中STAS的存在與遠距離和局部復發也具有較高風險相關，但在肺葉切除治療組，STAS的存在與局部復發或遠處復發均無關；其他研究也得到了類似的結論[26-27]。

盡管STAS的概念首先是在ADC的研究中得到證實，但目前研究也證明STAS在肺鱗癌[20,28-29]、肺小細胞癌[30]和肺多形性癌[31]的侵襲中同樣扮演著重要角色，因此在對STAS的病理診斷上顯得尤為重要。目前對STAS的檢測仍采取術后石蠟切片檢查，而手術方式往往對患者預后產生重要影響[4,26-27]，因此若在術中進行冰凍切片檢測顯得意義重大，已有研究表明[24]冰凍切片可作為STAS術中檢測的嘗試方法，但冰凍切片預測STAS敏感度并不高[22,32]，針對性研究和某些技術瓶頸尚有待進一步克服，同時如何評價冰凍切片中STAS的標準與提高診斷敏感度也是亟待解決的難題[33]。

現狀及展望

綜上所述，盡管STAS的檢測與診斷金標準仍是病理組織學方法，但通過術前豐富的影像學(如CT)信息還是有望能夠預測STAS的發生與存在，以輔助臨床選擇最佳手術治療方案和改善患者預后。盡管目前研究已經取得一定成果，但如何進一步精準評估CT征象與STAS發生的關系，并基于相對特征性CT征象或數據建立STAS預測模型還有待于深入的研究。