工業大麻的發展脈絡及在醫療領域的應用動態

王東凱，宮海楠

(黑龍江省科學院高技術研究院，哈爾濱 150000)

0 引言

目前，已有181個國家簽署了1961年的麻醉品單一公約(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)，認可大麻是毒品，并承諾嚴格遵守國際公約，但各國對于大麻是否是毒品一直存在爭議。大麻非法化的發展進程經歷了4個階段，即自由種植與應用階段(合法階段)(1912年前)、以國際聯盟(The League of Nations)為基礎的多邊協議限制階段(1912-1961年)、以聯合國三大禁毒公約為基礎的全面限制階段(1961年-至今)及以美國州立法為代表的世界范圍內的區域性合法化(去非法化)階段(1972年-至今)。自20世紀60年代以來，聯合國國際麻醉品管制局(INCB，International Narcotic Control Board)與聯合國毒品與犯罪管制辦公室(UNODC，UN Office on Drug and Crime)先后頒布了三條禁毒公約，即1961年的麻醉品單一公約(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)、1971年的精神藥物公約(Convention On Psychotropic Substances，1971)、1988年的禁止非法販運麻醉藥品和精神藥物公約(Convention Against Illicit Traffic In Narcotic Drugs And Psychotropic Substances)，使大麻成為與海洛因具有同一危害級別的毒品而受到嚴格監管和限制。

目前，已有近60個國家開啟了符合本國利益、有利于本國醫療應用和經濟發展的大麻去非法化行動，實現了不同程度上的合法化。去非法化進程使得各國與聯合國在大麻毒品管制方面存在一定的矛盾。公約對大麻雖有嚴格的限制，但是也有足夠的靈活性(Sufficient Flexibility)，為各締約國提供了足夠的空間來制定公約框架內符合本國國情的大麻政策[1]。

2020年12月2日，聯合國麻醉藥品委員會CND在維也納召開第63屆會議，正式通過了世界衛生組織WHO提出的大麻建議5.1，從1961年的《麻醉藥品單一公約》附表4中刪除了大麻和大麻脂，代表聯合國正式向全球明確大麻的醫療價值。

1 大麻是重要的多功能農作物之一

大量文獻記載了有關大麻種植與應用的歷史及其種屬的劃分[2]。其起源于中亞地區，人類種植大麻已有12 000多年的歷史，最初作為纖維和谷物而用。在治病方面的應用可以追溯到公元前2 700年的中國神農氏，后來大麻(火麻仁)被收錄到了《神農本草經》中。2008年，在我國吐魯番出土的洋海墓地(2 700年前)中發現了保存完好的大麻(Cannabissativa)。植物分析表明，大麻含有具有神經活性的四氫大麻酚(THC，delta-9-tetrahydrocannabinol)，這是最早的藥用大麻實物證據[3]。大麻纖維可做衣服，莖稈可做建材蓋房，種子可做谷物榨油食用，且還能以多種形式治療多種疾病。研究者通過多指標決定分析模型(MCDA，Multicriteria Decision Analysis modelling)，利用16個權重不同的選擇指標(其中9個指標用于判測對吸食者本人的危害，另外7個用于判測對他人的危害)，得到最高綜合危害分數為100，并分別對20種毒品進行了危害分析。研究結果表明，大麻的危害分數為20，遠遠低于酒精(72)的危害作用，甚至排在煙草(26)之后[4]。世界衛生組織(WHO)毒品裁決專家委員會(ECDD，Expert Committee on Drug Dependence)是負責對所有的管制毒品進行科學和醫學評價及評級分類的組織，曾多次建議對大麻及四氫大麻酚做重新評審，降低毒害等級標準，并建議將大麻(Cannabis)和大麻脂(Cannabis Resin)從1961年公約中刪除[5-6]。

2 大麻產業發展以法律監管程度為導向

隨著大麻去非法化進程的不斷深化，大麻產業獲得了長足的發展，其商業價值與醫用價值不可估量，甚至可能影響一個地區一個國家的國際競爭力。近年來，隨著歐美國家大麻產業的蓬勃發展，我國也開始關注大麻，并將大麻種植與加工嚴格限制在工業大麻的范疇，明確規定四氫大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超過0.3%，與美國聯邦政府在1946年制定的標準一致[5-6]。工業大麻(HEMP)是由美國提出的，始見于美國1946年的農業市場法案(Agriculture Marketing Act of 1946)。該法案嚴格規定了四氫大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超過0.3%，其用途局限于生產纖維(Fiber)、種子和花。自1970年以來，美國各州憑借其具有獨立的立法權機制，不斷實現了州內不同程度的大麻合法化。自2020年12月2日，美國50個州已全部大麻合法化[1]，使得美國大麻產業獲得巨大的發展。美國參議院的《國家大麻經濟》(National Cannabis Economy)指出，截至2017年，大麻產業解決了12萬人就業，直接經濟收入190億美元[7]。預測分析表明，2019年，美國大麻產業規模約為425億～520億美元，在未來的5年內每年將以100億美元的速度增長[3]。

大麻產業是典型的以法律監管程度為導向的產業，其寬松程度直接影響著一個國家的大麻產業發展。2018年7月7日，加拿大參議院通過了大麻法案(Cannabis Act：Bill C-45 、Bill C-46)，標志著大麻在加拿大境內全面合法化，無論是食用、醫用，還是娛樂，均實現了合法化[4,8]。寬松的法律政策極大促進了加拿大的科研和臨床研究進展，臨床研究已達60項，位居美國之后。加拿大擁有世界上最大的上市大麻公司(Canopy Growth)，該公司始建于2013年，于2018年5月在美國紐交所上市，市值超過200億美元，員工超過3 000人。目前，加拿大共有10家大麻公司在美國紐交所和納斯達克交易所上市，120家企業在美國的OTC板塊上市，占據了OTC板塊的60% 以上。

3 工業大麻在醫療領域的應用

自20世紀90年代，大麻科學研究與醫學應用研究獲得了迅猛發展，美國在大麻的基礎研究與醫學臨床研究中處于絕對優勢。我國除了在大麻的傳統栽培種植與育種方面有一定的研究基礎外，在其他方面的發展較為緩慢。解析大麻方面的科學研究，揭示過去與現在的研究動態，可有效為政府和研究單位提供決策支持。數據統計結果表明，有關大麻的科學研究已成為學術界熱點之一，近10年來，相關研究成果已發表在數百種科學雜志上。研究機構(如美國加州伯克利大學、日本九州大學等)的積極參與，有效提升了大麻的研究水平，以大麻分子生物學為主導的研究成果發表在了Nature和Science 等雜志上。截至2019年8月，有關大麻的研究有16.6萬多份(文獻)，最早的可以追溯到1811年，19世紀可檢索到的文獻有27篇，記載了大麻對抽搐(Convulsive Disease，1840)、破傷風(Tetanus，1845)、痛經(Dysmenorrhoea，1847)、痢疾(Dysentery，1834，1887)的治療作用。

1940年以前，有關大麻的研究一直處于低水平(數量)狀態。1900—1939年，總共有 71篇被記載的論文。到了1940年，開始有了顯著增長。進入21世紀后，增長迅猛，數量呈穩步線性增長趨勢。目前，每年的科學研究文獻超過 1萬份，詳見圖1、2。

圖1 不同年代有關大麻研究論文的數量統計(1900—2019年)Fig.1 Quantity statistics of research papers on Cannabis sativa in different ages(from 1900 to 2019)

圖2 有關大麻研究文獻近30年的年度統計(1990—2018年)Fig.2 Annual statistics of research literature on Cannabis sativa for nearly 30 years(from 1990 to 2018)

大麻醫療研究主要集中于癌癥、抑郁、疼痛、焦慮、神經病、睡眠、多種硬化、帕金森氏病等方面，有關大麻治療癌癥的研究超過了4 000份，詳見圖3，且臨床試驗日益深入，詳見圖4、5、6，其中歐美國家的臨床試驗占了90%以上，且美國占有絕對優勢，在843項臨床試驗中，美國占了459項，超過了整體的50%。由美國大麻臨床試驗的增速幅度與其他各國對比可知，這一優勢在未來的5～10年還將進一步擴大。我國尚未開展有關大麻醫療應用的臨床試驗，目前主要集中在中醫傳統醫學中的“火麻仁”范疇。

圖3 有關大麻治療疾病的研究文獻統計Fig.3 Statistics of the research literature on Cannabis sativa in the treatment of diseases

圖4 針對不同疾病的大麻臨床試驗Fig.4 Registered clinical trials of Cannabis sativa for different diseases

圖5 針對不同疾病的CBD臨床試驗Fig.5 Clinical trials of CBD for different diseases

圖6 針對不同疾病的THC臨床試驗Fig.6 Clinical trials of THC for different diseases

目前，世界上已經獲批大麻相關的藥物有4個，分別為 Dronabinol (Marinol?) 、 Nabilone (Cesamet?)、Sativex?(Nabiximols)和Epidiolex。20世紀80年代，美國批準了2個有關大麻素的藥物，即Dronabinol (Marinol?) 與Nabilone (Cesamet?)。 Dronabinol (Marinol?) 是合成的四氫大麻酚，口服藥，用于治療接受化療的癌癥病人的惡心嘔吐癥狀和艾滋病人消瘦與厭食癥[9]；Nabilone (Cesamet?)是合成的大麻二酚，作用類似于THC，也是口服藥，用于治療接受化療的癌癥病人的惡心和嘔吐[10]。2018年6月25日，美國FDA 批準了世界上第一個從大麻植物中提取大麻二酚(CBD)用于治療兒童癲癇的藥物(Epidiolex)[11]，該藥物由歐洲的GW pharmaceuticals 公司研發生產。Sativex?(Nabiximols)由GW pharmaceuticals研發，藥物中的CBD與THC從Cannabis Sativa 植株中提取，比例為1∶1，用于治療肌肉僵直和痙攣，目前已在歐盟等25個國家獲批上市[12]，正在美國進行第三期臨床試驗。

4 結語

大麻的藥物開發將是未來競爭的重點之一，是將集中在晚期癌癥病人的安寧療法、老年性疾病(如老年癡呆癥、帕金森氏病)、疼痛、抑郁癥、焦慮癥等方面。工業大麻一旦在醫療領域臨床應用中有所突破，將給人類帶來巨大的貢獻。