免疫檢查點抑制劑所致皮膚免疫相關不良反應的中西醫結合治療*

王翔宇，趙旭，朱學明，康朔麟，付烊

(湖北中醫藥大學附屬襄陽市中醫醫院腫瘤科，襄陽 441001)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的應用改寫了很多惡性腫瘤的治療策略，提高了腫瘤治療有效率，成為腫瘤治療的一個全新里程碑。

如今多個ICIs陸續在國內獲批上市，為腫瘤患者帶來長期持續的臨床獲益。與此同時，ICIs所致免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)也更加受到重視。患者接受ICIs治療后，任何器官系統都可能出現irAEs，其中以皮膚irAEs最常見，輕者影響患者生活質量，重者影響抗腫瘤治療進程甚至因并發癥導致死亡。國內外各大指南對ICIs所致皮膚irAEs的治療以糖皮質激素為基礎，聯合抗組胺藥物及免疫抑制劑[1-3]，但在臨床使用中存在糖皮質激素使用時間長、不良反應明顯、減停時機及劑量難以把握等問題。中醫藥具有簡、便、廉、驗的特點，在irAEs治療中可全過程介入，能起到良好的減毒、增效作用。現就中西醫結合治療ICIs所致皮膚irAEs進行綜述和驗案分析。

1 ICIs所致皮膚irAEs概述及西醫處理

irAEs的發生率隨著新藥的不斷上市而增加[4]，但發生機制至今尚未完全闡明，可能與免疫檢查點通路在維持人體免疫穩態中的作用被破壞有關[5]。年齡較大、身體狀態較差、腫瘤負荷較高的患者，更容易發生irAEs，且療效較差[6]。目前并未發現足以作為預測irAEs的生物標志物[7]，同時受irAEs影響的器官系統范圍廣泛，包括發熱、皮疹、結腸炎、肺炎、心肌炎、肝炎、甲狀腺功能減退、下垂體炎、胰腺炎、糖尿病等[8]。其中以皮膚irAEs最為常見，且表現形式多種多樣，給治療帶來困難。CURRY等[9]報道，3825例抗PD-1 抗體(帕博利珠單抗或納武利尤單抗)治療的患者中，有1474 例出現任意類型或級別的皮膚不良反應，最常見的3種是瘙癢、白癜風及未作特別說明的(not otherwise specified，NOS)，其他類型有苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性類天皰瘡、痤瘡樣皮疹、血管病樣改變等。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2021年發布的ICIs相關毒性管理指南，將皮膚相關不良反應按照斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等分3類，其中斑丘疹/皮疹、瘙癢分G1～G3，大皰性皮炎/SJS /TEN 分G1～G4。對于G3以上不良反應，臨床雖少見，但大多數大皰性皮炎及SJS/TEN患者需永久停用ICIs，尤其是SJS和TEN，病死率高。

對皮膚irAEs處理，各大指南推薦治療方案以外用/口服/靜脈注射糖皮質激素為基礎，以和(或)聯合抗組胺藥物為主，重癥患者需聯合免疫抑制劑及生物制劑[10]。文獻[11]報道使用阿瑞匹坦(80 mg，qd，服用5 d)治療納武利尤單抗所致難治性瘙癢取得良好效果。對于全身性糖皮質激素治療效果不佳的免疫相關性銀屑病，使用白細胞介素-17A抑制劑蘇金單抗后銀屑病緩解[12]。盡管各大指南中對于皮膚irAEs均有推薦治療方案，但在臨床使用中存在糖皮質激素使用時間長、不良反應明顯、減停時機及劑量難以把握等問題。

2 中醫藥在皮膚irAEs中的應用

2.1中醫對腫瘤免疫的認識 現代中醫普遍認為，正虛是腫瘤發生的根本原因[13]。《醫宗必讀》所描述的“積聚之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，即正氣不足才發為積聚。腫瘤的發生以正氣內虛為本質，以感受邪毒、情志郁結、飲食損傷等病理因素為外因，以氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒為主要病理變化，久則發為“癥瘕”“積聚”。從正虛的角度來理解腫瘤，與現代免疫編輯假說[14]基本相通。人體正氣充足時，免疫功能完善，能與邪氣抗爭，免疫系統和腫瘤之間處于平衡狀態，則不發病，即所謂的“正氣存內，邪不可干”。機體正氣不甚虛，邪氣亦不太強盛，病勢處于遷延狀態，此時由于正氣不能完全驅邪外出，邪氣亦不能深入傳化，疾病處于緩慢發展期，此階段結局有三：①正勝邪退。即正氣奮起抗邪，正氣漸盛，邪氣漸衰，驅邪外出，再次進入免疫清除階段；②邪正相持。此時仍處于免疫平衡階段；③邪盛正衰。邪氣亢盛，正氣虛弱，機體無力抗邪，疾病惡化，進入免疫逃逸階段，則導致疾病發生，即“邪之所湊，其氣必虛”。脾腎功能強弱是正氣盛衰的關鍵，腎主骨生髓與免疫細胞發育成熟有密切關系[15]。脾主生血統血，是血源性抗原發生免疫應答的主要場所。可見，中醫藥與現代醫學免疫治療并不沖突。“扶正”是增強機體免疫力、驅邪外出的基本大法。

2.2irAEs病因病機認識 中醫學將藥物引起的皮膚不良反應歸屬于“藥毒疹” “藥疹”范疇，ICIs所致皮膚irAEs亦應歸入此類。早在《素問·生氣通天論》中提到“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”，指出疹由風、濕、寒三邪郁于肌膚腠理所致。《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》認為“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”。許民宇[16]認為，藥疹發生的內因是先天稟賦不足，脾失健運；外因是復受藥毒之邪，毒邪入于營血，外侵肌膚腠理，內傳經絡臟腑而引發。孫韜等[17]研究表明，藥疹的發生根本病因是熱毒陰傷。王雨歡等[18]認為，藥疹的發病必因內外皆郁，先天稟賦不耐，藥物侵犯所致入里化熱，熱入營血，迫血妄行，溢于肌膚，或血熱之體受了藥毒的侵襲，火毒熾盛，灼傷津液，氣陰兩傷，肌膚失養。故也說明藥疹的病位在肺，與脾胃相關，發病主要病機仍以“正虛”為基礎。惡性腫瘤患者體虛為本，外加感受藥毒，“風”“濕”“熱”“毒”是藥疹的主要病邪。

2.3辨證分型論治 皮膚irAEs病因繁雜，病機多變，臨床辨證尚無統一標準。現代醫家多根據自己臨床經驗通過觀察疾病特征，從多角度對皮膚不良反應進行辨證分型。

2.3.1衛氣營血辨證 皮膚irAEs伴隨癥候與衛氣營血分證相似。吳鞠通[19]在《溫病條辨》中指出“溫熱陽邪也，陽盛傷之陰也”，說明溫為陽邪，易傷津耗血，易內陷營血，化燥傷陰。惡性腫瘤患者素體本虛，加之ICIs為溫熱之品，用藥期間復受風溫熱毒，更易耗氣傷血。陸子賢[20]在《六因調辨》中提出“斑為陽明熱毒，疹為太陰風熱”，認為斑多由陽明熱盛，灼傷血絡，迫血外溢而致，乃氣血兩燔之征象；疹的發生多由風熱邪氣伏于肺，內入營分，灼于血絡，外顯于肌表而成，斑疹總的病機為熱入營血。林麗珠將藥疹從衛氣營血辨證角度論治[21]。衛分證屬表，在衛汗之可也，方用荊防四物湯合銀翹散；氣分證為表邪入里，到氣才可清氣，方用白虎湯合黃連解毒湯加味；營分證為里熱熾盛，耗傷營陰，“入營猶可透熱轉氣”，方用清營湯加減；血分證則恐耗血動血，“入血直須涼血散血”，方用解毒涼血湯加減。

故從衛氣營血辨證的角度上，以瘙癢、輕度皮疹為主要表現的皮膚irAEs可以衛分證、氣分證為主要辨證方向，治以汗法、清法，藥用輕清、清透之品，如見氣分熱盛則可應用清熱、寒涼之品；隨病情發展易導致耗血、動血、瘀血等一系列病理變化，出現皮疹面積擴大、皮損，甚至水和電解質紊亂，因此清熱涼血為重癥皮膚irAEs的主要處理原則，在清熱的基礎上應注意養陰以扶助正氣，防止陰液進一步損耗。

2.3.2分期論治與辨證論治相結合 皮膚irAEs由斑丘疹/皮疹、瘙癢到大皰性皮炎/SJS/TEN，分級由G1到G4，從中醫角度看是病邪由淺到深、疾病由輕到重的病理過程。藥疹早期以瘙癢、皮疹為主，何杰等[22]以祛風清解為治則，方用消風散加減；病情逐漸深入，即以清熱利濕為治則，方用三仁湯合二妙散加減。藥疹中期，以膿皰樣斑丘疹為主，常伴皮損，樸炳奎認為屬濕熱發斑證，方用龍膽瀉肝湯[23]。藥疹后期，病勢兇險，多伴有系統癥狀，需中西醫聯合干預盡早治療。

綜合各醫家對藥疹認識和皮膚irAEs在各分級的臨床表現，筆者認為皮膚irAEs在早期多為實證夾虛，小面積皮膚瘙癢，伴或不伴斑丘疹，可伴隨皮膚灼熱感、緊繃感，多以風熱外襲、濕熱中阻為主要病機，治療以清熱祛風為主，加用益氣健脾之品，可防邪從濕化。中期多虛實夾雜，以皮疹面積擴大或皮膚破潰、滲出、水腫、紫癜為表現，是濕熱蘊結、津液已傷之象，治療以清熱利濕為主，同時須固護陰液，防邪深入。晚期多出現虛證，以大面積水皰伴皮損，合并全身癥狀為臨床表現，治療當養陰透熱。對于重癥皮膚irAEs，單純中草藥難以快速控制病情，應遵循“急則治其標”的原則，在盡快使用足量糖皮質激素基礎上采用中西醫結合治療。在治療皮膚irAEs的臨床選方用藥中，以健脾、益氣、固護陰液為基礎，針對病情程度、分期不同而選擇祛風清熱、清熱利濕、清熱涼血等治法以驅邪外出。莫張英[24]觀察中西醫結合治療42例重癥藥疹，以糖皮質激素+抗菌藥物+抗組胺藥等聯合中醫辨證用藥，結果病情控制時間、糖皮質激素開始減量時間、糖皮質激素遞減至零的時間均較單純西醫治療縮短，可更有效地縮短病程、減輕患者癥狀，治療總有效率達93.18%，是中西醫結合療效上優勢互補啟示。

2.3.3驗案舉隅 患者，女，63歲，右肺腺癌并雙肺、多發腦轉移，既往有甲狀腺功能減退病史，長期口服左甲狀腺素鈉片(優甲樂)50 μg，qd。2019年7—9月行3周期免疫單藥治療(帕博利珠單抗200 mg)，2019年10月30日出現四肢及周身片狀紅色斑疹，超過體表面積50%，壓之不褪色，無破潰，伴劇烈瘙癢，嚴重影響睡眠，精神萎靡，口苦而膩，納食差，夜間汗出，手足心熱，無惡寒，偶咳嗽咯痰，大便干，小便可。舌紅不甚，苔黃膩，脈沉細數。診斷為免疫相關性大皰性皮炎G3，入院予甲潑尼龍琥珀酸鈉125 mg，靜脈滴注，qd(2 mg·kg-1，24 h后因療效欠佳，改為4 mg·kg-1)，同時給予苯海拉明20 mg肌內注射，qd，葡萄糖酸鈣注射液10 mL靜脈滴注，qd，免疫球蛋白18.5 g靜脈滴注，qd(300 mg·kg-1)，外用夫西地酸、鹵米松軟膏。2019年11月1日皮疹繼續擴大，超過體表面積70%。隨后開始中醫參與，中醫辨證為藥疹-濕熱蘊結、肝腎陰虛，以養陰、清熱、利濕為法，兼以祛風止癢。方藥：萆薢30 g，薏苡仁30 g，土茯苓30 g，澤瀉15 g，北沙參15 g，知母15 g，黃柏10 g，丹皮15 g，滑石30 g，生地20 g，浮萍10 g，白蒺藜15 g，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年11月4日開始患者瘙癢逐漸減輕，2019年11月10日胸背部皮疹逐漸破潰結痂，皮損處無明顯化膿、滲液，頭頸、四肢處皮疹色澤逐漸轉淡，甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，患者瘙癢明顯減輕，不影響睡眠，精神可，食納增加，仍口苦、盜汗，上方加梔子10 g，煅牡蠣30 g，天花粉15 g。2019年11月17日，皮疹已基本痊愈，4周內減停糖皮質激素，并永久停用ICIs。出院半個月后隨訪，患者周身未見皮疹，無瘙癢不適，胸背部可見色素沉著。該患者久病體虛，素體肝腎不足，復又因ICIs之藥毒入里化熱，熱入營血，迫血妄行，溢于肌膚而見周身紅疹，病性虛實夾雜，肝腎不足為本，濕熱夾雜為標。急則治其標，方用萆薢滲濕湯為主清熱滲濕，以生地、知母、北沙參養陰清熱，在驅邪的同時固護本源之地。

3 結論

對于ICIs所致皮膚irAEs，中醫藥聯合西醫治療中采取辨證論治方法可以有效縮短患者病程，并縮短糖皮質激素類藥物療程及減少不良反應。中醫藥介入對于皮膚irAEs治療有著重要協同作用，筆者認為這一過程體現了“扶正”基本理念，也可能進一步解釋中醫藥聯合糖皮質激素等協同治療irAEs發揮了機體免疫自穩或者免疫清除之功。但仍需大樣本進一步理論及臨床研究證實。中醫界目前尚無針對皮膚irAEs統一的辨證標準，如何將辨治更加系統化，更好地發揮中西醫治療的協同作用，也需要進一步探索。但可以肯定的是，中醫在治療皮膚病方面有著幾千年的歷史并且療效顯著[25]，中醫藥對免疫異常引起的炎癥、超敏反應、自身免疫性疾病和移植排斥反應具有良好的預防和治療效果[26-27]。中西醫結合治療可以減輕惡性腫瘤患者皮膚irAEs，同時不中斷西醫免疫治療，中西醫優勢互補發揮更大的抗腫瘤作用，對于提高患者生活質量、延長患者生存時間具有重要的意義。