關于核醫學領域甲狀旁腺功能亢進的診斷技術新進展

譚國威，顧虹通信作者)

(內蒙古醫科大學第三臨床醫學院，內蒙古 包頭 014010)

0 引言

通常，甲狀旁腺功能亢進(hyperparathyroidism，HPT)分為原發性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)與繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondaryhyperparathyroidism，SHPT)兩種，PHPT是繼糖尿病和甲狀腺癌之后的第三大常見的內分泌系統疾病[1]，其對女性的影響是男性的2至3倍，絕經后婦女的發病率最高[2]，其特征是由一個或多個功能亢進的甲狀旁腺釋放過度的甲狀旁腺激素(PTH)，進而導致全身鈣磷代謝紊亂。同樣，SHPT通常是由慢性腎功能衰竭、小腸吸收營養不良綜合征等引起，一種由低鈣血癥、高磷血癥或血清維生素D濃度降低而繼發引起的甲狀旁腺增生，繼而導致血清PTH升高的疾病。目前，PHPT有效且唯一公認的確定性治療就是手術切除功能亢進的甲狀旁腺[3]。同時，Lau[4]等學者研究表明，對藥物治療無效的SHPT患者仍需要進行甲狀旁腺切除術。因此，準確地定位及檢測對HPT手術治療及預后療效至關重要，即需要一種無創性、靈敏且高效的定位與療效評價方法來輔助外科治療。針對HPT，其在放射性核素顯像、正電子發射斷層顯像與骨密度檢查等核醫學相關檢查項目在分子水平、功能代謝顯像方面有較高的特異性和靈敏度。本文擬對HPT診療中核醫學領域相關檢查進行綜述。

1 放射性核素平面顯像

組織學上，甲狀旁腺由主細胞、嗜氧細胞、過度嗜氧細胞和透明細胞組成，主細胞是最豐富的細胞，而甲狀旁腺嗜氧細胞被認為來源于主細胞，嗜氧細胞內含有豐富的線粒體[5]。示蹤劑99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin同是一種親脂性陽離子復合物，可通過細胞膜和線粒體膜的負電位被細胞攝取[6]，在臨床試驗中顯示出相近的生物學特性和檢測值[7]，由于嗜氧細胞內含豐富的線粒體，功能亢進的甲狀旁腺中可積累大量99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin，而正常的甲狀旁腺組織攝取率極低，因此可用于診斷HPT，其中99mTc-MIBI用于單示蹤劑和雙示蹤劑方法，99mTc-tetrofosmin主要用于與99mTcO4-或123I結合的雙示蹤劑方法。臨床 上常 用的 示蹤 劑有99mTc-MIBI，201TI、99mTcO4-、123I等。

1.1 99mTc-甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)雙時像成像。

長期以來，99mTc-MIBI雙時像成像一直被國內核醫學領域使用，被認為是檢測和定位甲狀旁腺腺瘤的首選成像技術[8]，但根據不同的文獻報道，99mTc-MIBI雙時像成像的靈敏度差異較大，Kluijfhout等[9]的研究表明，近三分之一有PHT血清學證據的患者成像結果呈假陰性。在Wong[10]等人的Meta分析中，1276名患者在99mTc-MIBI雙時像檢測中，甲狀旁腺腺瘤的總體敏感性為86%。Carral等[11]的研究結果顯示，在195名PHPT患者中，四分之一的患者99mTc-MIBI掃描呈陰性，并且與腺瘤的大小和腺瘤的位置有獨立相關性，而對增生的甲狀旁腺敏感性較差。

需要關注的是，國際EANM甲狀旁腺成像實踐指南指出，99mTc-MIBI只能用于病灶定位，而不用于良惡性的鑒別[12]。但最新的一項研究中指出，基于雙時像顯像的99mTc-MIBI在甲狀旁腺內的滯留指數可作為術前鑒別PHPT患者良惡性的有效影像學參數，同時結合病灶大小及血清PTH，鑒別性能更好[13]。此外，甲狀旁腺顯像的敏感性還可能與臨床實驗參數，顯像時的疾病發展階段和不同的患者群體有相關性。顯然，對于二維平面成像的99mTc-MIBI來說，靈敏度范圍較廣，有一定的局限性，如果患者病灶體積較小、解剖位置較深時，其檢出率會進一步降低，此時需結合SPECT/CT與頸部超聲聯合來進一步定位。

1.2 99mTc-MIBI SPECT/CT顯像

SPECT/CT通過融合CT的解剖學信息和SPECT的功能信息，可以對病灶進行精確的定位和輔助診斷，最近Treglia等學者[14]的Meta分析表明，99mTc-MIBI SPECT/CT是檢測HPT的一種非常準確的方法，在基于每個患者和基于每個病變的分析中，總檢出率高達88%。同樣，Shafier等學者[15]研究了99mTc-MIBI SPECT/CT對48名PHPT患者的診斷能力，其對甲狀旁腺腺瘤的敏感性和特異性分別為78%和97%，結果表明SPECT/CT是定位甲狀旁腺腺瘤有用的工具。Zhen等學者[16]在利用99mTc-MIBI SPECT/CT對90例SHPT患者進行術前評估時發現，SPECT/CT較99mTc-MIBI雙時像相比，具有更高的敏感性，且可以檢測到更多的甲狀旁腺并準確的描繪其精確的位置。

相對于99mTc-MIBI雙時像成像這種二維平面技術，SPECT/CT融合圖像可以提供準確的病灶部位，精確的區分臨近組織。因此，在受相同輻照劑量的同時，采集99mTc-MIBI SPECT/CT的早期和延遲影像，更有利于提高病灶檢測效率，是臨床上常用的一線檢查手段。

1.3 雙示蹤劑平面減影顯像

雙示蹤劑減影顯像一般分為99mTc-MIBI/99mTcO4-減影法和201TI/99mTcO4-減影法兩種，前一種減影法較為常見。通常，99mTc-MIBI在甲狀腺和甲狀旁腺之間具有差異性代謝速率，因此在核醫學領域常被用作雙時像甲狀旁腺平面顯像的單一示蹤劑使用。然而，在有甲狀腺結節、炎性甲狀旁腺或在腫大的頸部淋巴結中，99mTc-MIBI會停留在甲狀腺中或迅速從甲狀旁腺中代謝出去[17]。在這種情況下，使用雙示蹤劑減影顯像技術會更有效。臨床上甲狀旁腺減影顯像常用的示蹤劑有99mTcO4-，201TI，123I。Nichols等[18]在一項對651名接受術前雙示蹤劑99mTc-MIBI/99mTcO4-減影顯像的HPT患者(20%患有多腺體疾病，80%患有單腺體疾病)的研究中發現了這種方法的敏感性，多腺體疾病為61%，而單腺疾病為97%；Woods等[19]在224名PHPT患者中，利用雙示蹤劑減影顯像檢測和定位甲狀旁腺腺瘤，其特異性為89%，準確率為94%。

雙示蹤平面顯像減影成像技術在檢測和定位HPT相較于單示蹤劑顯像具有較出色的性能。然而，與單一示蹤劑方法相比，這種技術增加了甲狀腺的額外輻射暴露，它需要更多的時間來進行顯像，并且增加了一定的成本。值得注意的是，Giovanella等[20]在文章中指出，在進行雙示蹤劑減影顯像時，應首先確定兩種示蹤劑使用的先后順序，即如果先用99mTcO4-進行甲狀腺顯像，則需要較低的活性，大約74-111 MBq，而如果在甲狀旁腺掃描之后進行甲狀腺掃描，則需要150MBq。

2 正電子發射斷層顯像

2.1 18F-氟 代 膽 堿(18F-fluorocholine，18F-FCH)PET/CT顯像

2013年，Quak[21]等研究者在對一名前列腺癌患者進行18F-FCHPET/CT顯像時，偶然檢測到18F-FCH熱點濃聚于甲狀腺右下極附近，結果是甲狀旁腺腺瘤，這是業內首次利用18F-FCHPET/CT定位甲狀旁腺腺瘤的報告。此后，越來越多的報道論述了18F-FCHPET/CT在鑒別甲狀旁腺病變的敏感性。與99mTc-MIBI的動力學特性不同，18F-FCH是一種磷脂代謝顯像劑，其依賴于細胞的類型及代謝活性情況[22]。因此，高增值率的腫瘤細胞將有較高的FCH攝取量，來配合細胞磷脂合成的需求[23]。大量PTH分泌致磷脂依賴性膽堿酶活性增強，從而引起甲狀旁腺腺瘤對FCH的攝取[24]。

18F-FCHPET/CT相較于99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，具有更高的靈敏度和空間分辨率，其不僅更容易早期發現較小的病灶，還可以精確定位并顯示病灶的內部結構，清晰的表示病灶與背景比。Whitman等[25]對10項研究中的301名患者進行了Meta分析，認為在HPT患者中，18F-FCHPET/CT對甲狀旁腺腺瘤具有高度敏感性，并將敏感性從99mTc-MIBI成像的54%提高到18F-FCHPET/CT的96%。同樣，Lezaic等[26]研究表明，18F-FCHPET/CT是一種準確、有效的成像方式，用于定位功能亢進的甲狀旁腺組織，特別是在多處病變或增生的患者中，其對甲狀旁腺腺瘤的敏感性為92%，特異性為100%，而99mTc-MIBI的敏感性為64%，特異性為100%。此外，與99mTc-MIBI和其他影像學檢查相比，18F-FCH在定位異位HPT方面更勝一籌。在Triantafyllidou等[27]的研究中，兩名異位HPT患者在99mTc-MIBI平面成像無法提供確鑿的診斷結果，18F-FCHPET/CT提供了前縱隔異位甲狀旁腺腺瘤的準確定位并已通過胸腔鏡方法成功切除。

此外，18F-FCHPET/CT的采集時間更短，輻射劑量更低，Rep等[28]人指出，最高的輻射暴露是雙示蹤劑減影顯像，為7.4mSv，其次是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，為6.8mSv，而18F-FCHPET/CT成像的輻射暴露值最低，為2.8mSv。因此，眾多學者認為18F-FCHPET/CT是一種有效替代一線的成像方法[29,30]。盡管18F-FCHPET/CT相較于其他影像診斷技術具有較高的敏感性，由于18F-FCH為廣譜顯像劑，對甲狀旁腺并沒有特異性，仍需考慮其相關的假陽性及假陰性現象，Hocevar等[31]研究員發現，濾泡性甲狀腺增生、分化型甲狀腺癌、嗜酸性甲狀腺腺瘤以及炎性淋巴結均會攝取18F-FCH從而出現假陽性。相反有報道指出，一些異位腺體和原位腺瘤會存在無功能的囊性結構，會出現假陽性結果[32]。

2.2 11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)PET/CT顯像

11C-MET是目前臨床上應用最廣的氨基酸代謝類顯像劑，主要反映腦內蛋白質合成代謝水平。近幾年，有關11C-METPET/CT進行定位甲狀旁腺顯像的研究越來越多。

Caldarella等[33]的Meta分析表明，11C-METPET/CT 對甲狀旁腺腺瘤的敏感性高達81%，認為當常規成像技術在定位甲狀旁腺腺瘤時呈陰性或不確定時，這種成像方法可能有助于診斷原發性甲狀旁腺功能亢進癥的患者。而在Kluijfhout等[34]的Meta分析中，11C-METPET/CT在定位HPT患者腺瘤方面的敏感性為78%，與傳統的99mTc-MIBI SPECT/CT顯像方法相比，其敏感性顯著降低，但當僅包括陰性或不確定成像的患者時，11C-METPET/CT的性能沒有顯著下降，敏感性依舊為78%。同樣，Weber等[35]研究者認為，與腺瘤患者相比，11C-METPET/CT檢測增生腺體的能力較低，對HPT患者總體敏感性為83%，而增生腺體的敏感性僅為33%。這可能與增生的腺體通常比腺瘤更小，重量更輕相關[36]。

總之，在大量常規成像陰性或成像結果不一致的病例中，11C-METPET/CT同樣具有優異的檢測性能，相對最有用。然而，11C-MET的主要缺點是11C的物理半衰期較短，需要現場回旋加速器、復雜的標記過程來處理，因此，11C-METPET/CT常被視為頑固性HPT定位或初診定位無效時的二線“替代”成像方式。

3 骨密度檢查

目前，PTH對骨骼的影響是復雜的，機制還尚未完全清楚，因為PTH對骨骼既有分解代謝作用，也有合成代謝作用。臨床上最常見的就是長期透析患者所致的SHPT骨代謝異常癥狀[37]。有關報道指出，如果PTH水平長期升高，分解代謝效應占主導地位，尤其影響皮質骨，盡管也可能對松質骨產生輕微的合成代謝作用[38]。在HPT患者中，隨著PTH的持續性分泌，骨形成和骨吸收標志物被不斷刺激，骨轉換率增加，骨密度經常增加。然而，在相關報道中指出，骨密度可能在不同的骨骼區受到不同的影響[39]。與皮質骨相比，松質骨保存相對完好，甚至有所改善，而皮質骨孔隙度增加，破骨細胞吸收增強，導致皮質骨變薄[40]。因此，在這類骨代謝異常疾病中，及時監測骨密度是有必要的。當前，核醫學領域常見的骨密度測量利用雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)。

一項研究表明，在手術切除甲狀旁腺腺瘤后，骨轉換率降低，骨密度增加，骨折風險降低[41]。換言之，甲狀旁腺腺瘤手術切除后，骨密度的連續監測可以有效評估術后效果并及時預測患者骨折風險。在Guo等[39]的研究中，11名未經治療并隨訪2年的HPT患者中，全身和雙側股骨頸的骨密度顯著降低，但腰椎的骨密度無變化。同樣，在Khosla等[42]的研究中，407名未經治療并隨訪10年的HPT患者中，橈骨遠端的骨密度相較于雙側股骨頸的骨密度降低的更早、最明顯。因此，對于HPT患者及時監測橈骨遠端和雙側股骨頸的骨密度是很必要的。

總之，雖然DEXA不能作為骨異常診斷的金標準，但與侵入性的骨活檢病理檢查相比，它能更好的反映骨量及骨量的變化程度。因此，在核醫學領域骨密度檢查同樣也可以作為診療HPT的監測手段之一。

4 小結

本文只贅述了核醫學領域診療HPT的相關影像學檢查，未對超聲等其他檢查方法進行描述。對于99mTc-MIBI雙時像成像來說，雖然靈敏度范圍較廣，但對于解剖位置較深、病灶體積較小時，檢出率會降低，需結合SPECT/CT與頸部超聲來聯合定位；雖然雙示蹤平面顯像相較于單示蹤劑顯像具有較出色的性能，但它需要更多的時間來進行顯像，并需要更多的輻射暴露。因此，99mTc-MIBI SPECT/CT顯像仍被用作一線首選檢查；18F-FCHPET/CT與11C-MET PET/CT相較于99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，盡管價格相對昂貴，但它具有更高的靈敏度和空間分辨率，可以精確定位更小的病灶，其中11C-METPET/CT常被視為頑固性HPT定位或初診定位無效時的二線“替代”成像方式；骨密度檢查可以很好的監測骨量及骨量的變化程度，也可以作為診療HPT的手段之一。