驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙病因學對比研究進展

王晶晶，張 遠，鄒志禮

(1.成都醫學院心理學院，四川 成都 610500；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 a.藥學部， b.心身醫學中心，四川 成都 610072)

近年來，我國焦慮障礙的發病率呈上升趨勢，最新精神衛生調查顯示我國焦慮障礙發病率高達4.98%[1]，而驚恐障礙(PD)和廣泛性焦慮障礙(GAD)是焦慮障礙的兩種常見類型。PD也稱急性焦慮發作，是指反復出現不可預期的驚恐發作的一種焦慮障礙。GAD又稱慢性焦慮障礙，是以廣泛且持續的焦慮和擔憂為基本特征，伴有運動性緊張和自主神經功能亢進表現的一種慢性焦慮障礙。無論是PD還是GAD,均伴有顯著的功能損害，并給患者帶來一定的經濟負擔。目前對PD、GAD的鑒別主要從癥狀學進行區分，缺乏客觀生物學指標，本文將從PD和GAD在心理學、血生化、遺傳學、電生理及影像學方面的差異進行綜述，為尋找鑒別PD和GAD的特異性標記提供參考。

1 心理學因素

不同心理學流派對圍繞焦慮障礙的解釋各有側重。心理動力學理論強調個體早期經歷以及潛意識對成年后的影響，認為早期被壓抑在潛意識中的沖突有可能在成年后激活并引發焦慮。Newman等[2]發現與其它組相比，成年 GAD組更可能患有兒童GAD，成人 PD組更可能患有兒童PD；特定恐懼癥與成人GAD、PD及PD共病GAD均有關，而兒童抑郁、社交恐懼癥和創傷后應激障礙僅與成人GAD相關；母嬰不安全依戀(回避型依戀)對成人GAD而非PD有顯著的預測作用；此外父母喪失/離異在各組間無顯著差異。表明既往精神病史、親子依戀等均可能是PD、GAD潛在的發育風險因素。

行為主義理論認為，恐懼條件反射是焦慮癥的主要心理病理機制，焦慮癥患者多表現出過度的恐懼反應。Cooper等[3]發現盡管在初始訓練中GAD組和PD組情感辨別能力(指對危險而不是安全的情況有選擇地表現出恐懼的能力)受損程度相似，但與對照組(正常人)相比，這種損傷往往僅在GAD患者的第二次訓練過程中持續存在。表明與PD患者相比，GAD患者更難克服這一缺陷。

認知理論認為焦慮癥患者傾向于將注意力分配到與威脅相關的信息上，并對模糊情境(不確定情境)做出偏負性或威脅性的解釋。Clarke 等[4]發現無法忍受不確定性、認知靈活性可以顯著調節神經質(人格特質之一，代表個體情緒的穩定程度)在PD、GAD等精神疾病中的作用。Khdour等[5]在概率類別學習任務中發現社交焦慮障礙(social anxiety disorder，SAD)、GAD組比PD或HC組對負性反饋更敏感。表明對負性結果的感知是GAD和SAD的核心特征，而不是PD。憤怒優勢效應是指與快樂面孔相比，人們通常更快更準確地檢測憤怒。De Bles等[6]發現，與健康對照組相比，PD、GAD組都表現出更強的憤怒優勢效應,但PD、GAD組分別對情緒性面孔、中性面孔有更強的憤怒優勢效應。此外，Aydn等[7]的研究中PD組在眼神讀心測試中的得分顯著高于GAD組，GAD組的得分顯著低于健康組，但PD組與健康組的得分無顯著差異。表明GAD個體情緒識別的準確性比PD和健康組個體更差。

元認知是指主體對自身認知活動的認知，包括一系列廣泛的心理活動，如對思維的思考、對感覺、想法、意圖及其聯系的認知。Aydn等[7]發現與 PD 組相比，GAD組在負性元認知信念的得分更高，二者在元認知信念方面可能具有一些共同的潛在病理機制，對控制感的需要是GAD癥狀嚴重的原因。

盡管不同的心理學流派均從不同角度對PD、GAD的成因做出了解釋，但相關研究比較零散，樣本量相對較少且未得到一致的結果，對于PD還是GAD，心理學理論僅代表一個方面，疾病的發生離不開生物學因素的影響。

2 血生化因素

血生化指標在臨床上是較為常規的檢查，同時經濟且操作簡單。因此一些臨床生化指標對于疾病的鑒別顯得較為重要。Hacimusalar 等[8]發現GAD組的基線皮質醇水平低于PD組和HC組，GAD組地塞米松對皮質醇的抑制作用低于PD組和HC組，表明GAD患者可能存在中樞神經系統中促腎上腺皮質激素釋放激素和糖皮質激素受體的下調。白細胞介素6 (interleukin 6, IL-6)是一種來源廣泛的多功能細胞因子,Zou等[9]招募了PD組、GAD組和HC組各86例被試，使用流式熒光微球測定法測量所有被試血清中的細胞因子水平，發現PD組、GAD組的IL-6血清水平均高于HC組，PD患者的IL-6明顯高于GAD患者，GAD患者的γ-干擾素水平與焦慮嚴重程度之間存在顯著的正相關。Kabadayi等[10]發現GAD和PD組的天然硫醇水平顯著低于HC組、二硫化物水平和二硫化物/天然硫醇比率均顯著高于HC組，GAD組和PD組之間在硫醇和二硫化物水平上沒有統計學上的顯著差異。表明氧化應激可能是GAD和PD發病機制的分子變化之一。Naudé等[11]發現GAD、PD等其他焦慮癥亞型與C-反應蛋白升高顯著相關；伴有廣場恐怖癥的PD患者的C-反應蛋白水平顯著高于其他焦慮障礙患者。表明神經炎癥機制可能在PD、GAD的病理生理學中起著潛在的作用。

現有研究，盡管發現可能區分PD和GAD的一些生化指標，但大多是單個研究，樣本量小，很難得出有意義的結論。未來研究可擴大樣本量、進一步完善實驗方案驗證現有研究結果的可重復性。

3 遺傳學

遺傳因素在PD、GAD的發病機制中都扮演著重要的角色。PD、GAD、恐懼癥和強迫癥都有顯著的家族性聚集。既往很多研究從基因多態性方面分別在這些疾病均進行了研究。但從基因從遺傳學的角度對疾病的鑒別相對較少。

迄今為止，大多數焦慮癥的關聯研究都集中在候選基因上，焦慮癥最常研究的候選基因是5-羥色胺轉運體(serotonin transporter,5-HTT)基因啟動子區多態性(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、SLC6A4(solute car-rier family6,member4)、兒茶酚-O-甲基轉移酶基因(rs4680)多態性、單胺氧化酶A(monoamine Oxidase A, MAOA)基因的啟動子長度多態性和 G蛋白信號轉導調節因子2 (rs4606)變體[12]。Gottschalk[13]等發現單胺能“風險”基因(SLC6A4、MAOA、5-羥色胺受體1A) 與 SAD、GAD、女性PD、焦慮特質等有關。李春波等[14]的研究發現5-HTTLPR的超長等位基因可能是焦慮癥的保護基因之一,PD、GAD間5-HTTLPR多態性差異無顯著性。

現有遺傳學方面的研究多只關注了PD或只關注了GAD，未來新的技術手段如全基因組關聯研究或者表觀遺傳、機器學習、人工智能等結合可重復的研究方法將對環境因素和生物因素進行多層次整合分析，以發現特異的遺傳學生物標志物。

4 電生理與影像學

有關電生理及腦影像學研究是當前精神疾病研究的熱點。Chen等[15]發現GAD、PD組對各種刺激的反應均慢于HC組。GAD組驚恐或恐懼相關詞和一般焦慮詞的顏色命名反應潛伏期長于中性詞，而與HC組相似，PD組僅驚恐或恐懼相關詞的反應潛伏期長于中性詞，表明GAD與PD可能存在不同的注意偏向模式，但是否PD存在特異性注意偏向仍需進一步研究。Xu等[16]對26例GAD患者、22例PD患者和26例HCs進行了靜息態功能MRI研究，結果提示PD和GAD可能具有相似的神經生理機制。Buff等[17]研究表明GAD患者可能具有過度的威脅敏感性、不適宜的評價與注意力分配過程。Maggioni 等[18]發現PD組左中央后回的表面積顯著大于GAD、抑郁癥、HC組；與HC相比，GAD患者左右側下丘腦體積均顯著減少，而PD患者的下丘腦體積無顯著差異；GAD、PD組背外側和背側前額皮層在認知重評過程中的激活與焦慮的嚴重程度和功能障礙呈負相關。李清偉等[19]采用全腦分析，比較GAD、PD、HC組在不同任務組塊間的血氧依賴信號強度反應特征，發現PD患者對情緒圖片(正性、中性和負性)處理過程方面以經典的情緒環路為主，而GAD患者以包含額葉在內的高級神經中樞活動調制異常為主。陳靜等[20]的研究發現在處理一般焦慮信息帶來的干擾時，PD、GAD組均表現出皮質功能不足和皮質下反應增強；在對驚恐、恐懼相關信息干擾的處理中，僅PD組出現皮質功能不足；在進行正性詞任務時PD組皮質功能不足，而GAD組皮質及皮質下激活均增加。Cui等[21]一項小樣本研究表明，GAD患者海馬/海馬旁和梭狀回之間功能連聯結的增加主要與恐懼泛化相關的神經回路有關，而PD中體感皮層和丘腦之間更大的功能聯結更可能與內感受過程有關。現有研究取得了一定的成果，尚需擴大樣本進行論證。

5 其他因素

焦慮障礙患者常伴有內感知敏感性增強[22]，心跳知覺是研究內感知敏感性的方法之一。胡強等[23]采用心跳知覺心理追蹤范式對GAD(n=108)、PD(n=35)及HC(n=45)的心跳知覺水平進行調查。其結果顯示PD組的心跳知覺水平(尤其女性)高于HC、GAD組。現有研究尚少，未來研究可進一步結合電生理技術探索PD、GAD的心跳知覺及其腦功能機制。

機器學習技術可通過使用復雜的計算算法識別數據規律并用于預測[24]。Na 等[25]招募了60例PD患者和 61例其他焦慮癥患者(年齡20～65歲)，使用5種算法:隨機森林(RF)、梯度提升機(GBM)、支持向量機(SVM)、人工神經網絡(ANN)和邏輯回歸 (LR)，通過納入心率變異性(HRV)，構建模型以區分PD與其他焦慮障礙，發現LR 顯示出最佳精度(0.784)，其次是 ANN(0.730)、SVM (0.730)、GBM (0.676)，最后是RF (0.649)。 LR 在 F1分數(0.790)、特異性 (0.737)、敏感性 (0.833) 和馬修斯相關系數(0.572)等其他指標上也有良好表現。這項研究表明 HRV 可用于區分PD和其他焦慮障礙。未來的研究需要更大的樣本量和縱向設計來復制機器學習方法中HRV的診斷效用。

尋找PD、GAD的特異性標記物對于疾病的預測、預防、診治意義重大，盡管目前有一些意義的結果發現，但由于樣本量小，缺乏重復性等，很難真正意義上成為疾病鑒別的標志物。未來研究需進一步擴大樣本量、完善設計方案、開發新的技術手段、使用可重復的研究方法、使用更為嚴格、客觀的實驗設計，進行多組學或多因素的聯合研究，發現最優特異鑒別PD和GAD的標志物。