穴位貼敷治療原發性高血壓的研究進展

賴觀亭，張富

（1.福建中醫藥大學，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004）

0 引言

高血壓是一個重大的經濟和公共衛生問題，是繼發性疾病發展的主要危險因素，并導致心血管疾病，這是目前中西方世界的“頭號殺手”。近年來，全球高血壓疾病的流行趨勢越來越嚴峻，高血壓疾病及其所產生的并發癥越來越受到人們的重視。有報道表明，高血壓患者在接受常規治療后仍然有 40% 的患者降壓效果不佳[1]，反映出高血壓的發病正在受其他病因機制的影響，如神經-免疫-內分泌網絡機制。王曉燕等[2]，袁乃榮等[3]研究發現穴位貼敷法對患者神經-免疫-內分泌網絡系統有著積極的影響，可以通過影響神經遞質、神經肽、激素、細胞因子來達到整體調節的作用。穴位貼敷具有降壓效果[4]，但其作用機制尚未完全闡明。因此深入研究穴位貼敷在導致 EH 發病的神經-免疫-內分泌系統的作用機制可望為臨床治療高血壓提供新的策略，本文將對此進行探討。

1 原發性高血壓發病的神經免疫內分泌學機制

當前已知的高血壓發病機制包括了鹽-水失衡，交感神經系統功能亢進[5]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活[6]，血管內皮和平滑肌細胞功能障礙等[7]。近年來，有關于神經系統、免疫系統和內分泌系統之間相互作用關系的研究發展迅速，已經成為一門獨立的邊緣學科，被稱之為神經免疫內分泌學（Neuro-immuno-endocrinology, NIE）[8]。這一學科的發現及相關研究對高血壓疾病的認識與治療提供了新視角，而將神經、內分泌和免疫三大調節系統聯系在一起是其共用的“編碼詞”—神經肽類、神經激素類和內分泌激素及其對應受體[9]。這些化學信息分子相互作用與高血壓疾病的發生、發展及預后密切相關。

1.1 神經遞質對血壓的影響

神經肽（NPY）與神經降壓素(NT)是兩種血管活性肽，兩者的動態平衡紊亂與血壓的升高有著密切關系。NPY作為一種神經遞質，其作用主要是通過直接收縮血管，間接增加收縮血管物質的分泌，讓血管平滑肌細胞增殖，使舒張血管物質作用減弱，從而導致外周血管阻力上升，引發血壓的升高，因此 NPY 參與了血壓升高的生理病理過程[10-11]。NT存在于人體下丘腦、垂體柄等部位，可以減少內源性去甲腎上腺素的釋放和增加組織胺和5-羥色胺釋放，該作用機制使血管舒張從而降低血壓[12]。在NPY與NT保持相對平衡時，機體處于正常的生理狀態，血壓也波動在正常范圍之內，兩者的相互作用參與了高血壓的發生與進展。余澤琪等人[13]研究支持 NYP 與 NT 在 EH 的發生、發展中發揮了重要作用，高血壓患者血漿中 NPY含量均高于對照組，并且血壓值越高血漿中 NPY 的水平也隨之升高，因此血漿 NPY 水平與血壓升高的關系呈正相關，而 NT 水平與血壓升高呈現出負相關的關系。紀文新等人[14]發現，各級原發性高血壓患者血漿中NPY的含量明顯高于對照組，且EH（Ⅲ級）高于Ⅰ級、Ⅱ級，呈遞進關系，NPY的含量越高，患者血壓水平越高。而實驗組患者血漿中 NT 的水平與高血壓的關系則完全相反，隨著高血壓病情的加重，NT的含量隨之降低。

1.2 激素對血壓的影響

高血壓發病與內分泌系統有著密切關系。一些內分泌激素擁有雙重作用其一是起全身性調節作用，其二是起局部調節作用[15]。激素—是由內分泌腺和散在內分泌細胞分泌的高效能的生物活性物質，可在組織液或血液傳遞過程中發揮調節作用。一些激素的異常分泌會使血管收縮，導致高血壓發生發展。內皮素（ET）與一氧化氮(NO)，血管內皮細胞分泌出 ET，可以使血管收縮，內皮衍生出血管遲緩因子—NO，可以使血管舒張，二者共同作用于血管，影響著血壓的發生與變化。劉永生[16]研究發現，其一，高血壓病組與正常對照組比較NO 降低而ET 升高；其二，EH 的危險分級越高，會導致 NO 明顯降低以及ET 明顯升高，兩者的比值也會越小，結果表明二者的相互作用與高血壓的發生與進展直接相關。血管內皮細胞同時分泌 ET 和 NO,兩者成一定的比例，保持著動態平衡，參與調節血管張力和維持血壓穩定。若兩者平衡被打破，則可以引發原發性高血壓。

1.3 細胞因子對血壓的影響

最新研究發現導致高血壓發病的原因包括了細胞免疫功能的紊亂[17]。機體免疫細胞和非免疫細胞分泌的細胞因子，是體內細胞間相互作用的主要介質，參與機體的炎癥反應、免疫應答等方面，發揮著重要的作用[18]。高血壓的發病也表現為細胞慢性炎癥的過程，血壓升高后對血管壁產生剪切力和氧化應激等導致血管內皮細胞的損傷，經過炎癥因子一系列的反應后，最終導致心臟和血管重構，進而又推進高血壓的進展[19]。

1.3.1 白細胞介素類對血壓的影響

白細胞介素，簡稱白介素（IL），屬于淋巴細胞中的一種，在白細胞或免疫細胞相互之間發揮作用。有研究表明 IL-1、IL-2、IL-4、IL-8和IL-10等與高血壓的關系十分密切,可以參與與介導高血壓的發生與進展。IL-4 和IL-10是抗炎免疫反應的重要介質。IL-4 是由 T 細胞和 B 細胞產生的一種多效性細胞因子，可刺激免疫球蛋白 E 的產生和免疫球蛋白 G1 抗體的產生。已知 IL-4 還可以增加主要組織相容性復合體 II 類和 CD23 并抑制促炎細胞因子。IL-10 由免疫細胞（例如 T 輔助 (Th) 2、Th1 和 Th17）和非免疫細胞（包括角質形成細胞和上皮細胞）產生。IL-10 介導其通過抑制促炎細胞因子如IL -1、IL-6、IL-2 和腫瘤壞死因子 (TNF) 來發揮抗炎作用。Zemse,SM等人[20]最近的一項研究在離體的小鼠主動脈中證明 IL-10 可以預防由 TNF-α引起的內皮功能障礙。Piyali Chatterjee等人[21]的研究報告證明，在P-PIC 小鼠中，用 IL-4、IL-10 或兩者都使 SBP 和內皮功能正常化。而 IL-1、IL-4 和 IL-8 可促進平滑肌細胞 DNA 合成及增殖，讓血管外周阻力上升，導致血壓進一步升高[22]。

1.3.2 腫瘤壞死因子-α

高血壓被認為是低度炎癥性疾病，以存在各種促炎細胞因子為主要特征。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）是促炎細胞因子的一種成分，可直接導致內皮功的能障礙，使血壓升高；間接讓血管平滑肌細胞增生，致使血管壁增厚、管腔狹窄繼而外周阻力增高，血壓上升[23]。此外，血壓升高造成內皮功能障礙后，血管內皮細胞和心肌細胞會進一步缺血缺氧，TNF -α的分泌增加，導致了高血壓病漸進性惡化。

1.3.3 C 反應蛋白（C-reaction protein CRP）

CRP是在機體炎癥反應急性期時，可以通過實驗室檢驗出的非特異性標志物。高血壓患者血漿中可以檢測出CRP，并且比正常人群的含量更高，可以作為預測心血管疾病的實驗室檢驗指標因子之一[24]。陳靈鋒[25]的研究顯示實驗組患者血漿中的CRP水平明顯高于對照組，同時高血壓分級越高，高血壓病情越重血漿中的CRP水平升高的越明顯，說明高血壓病的發生進展和CRP水平密切相關。

綜上所述神經遞質、激素和細胞因子這些化學信息分子將神經-免疫-內分泌組成的復雜網絡緊密的聯系在一起。因為神經遞質可以合成并釋放組織胺等炎性物質和白細胞介素(IL)等細胞因子，即IL-1、IL-6。另一方面，免疫細胞可以合成和釋放神經遞質和激素，如促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、內啡肽、血管活性腸肽(VIPs)等[26]。以上所述，高血壓患者自身神經遞質、神經肽、激素、細胞因子均處于紊亂、激活的狀態，三者相互作用、互相調節，共同促進了高血壓病的發生發展。

而在中醫學領域的各類古籍中并沒有高血壓這一病名的明確記載，而是根據其臨床的主要癥狀將它歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇進行診治[27]。中醫內科學書中依據高血壓病的臨床癥狀和體征，將高血壓病的證型分為：肝陽上亢型、肝風上擾型、陰虛陽亢型、痰濕壅盛型、陰陽兩虛型等，并將其病因歸因于飲食、情志、年老體虛等方面，病機主要為風、火痰、瘀互相搏結而發病[28]。這是中醫辨證治療高血壓疾病的理論基礎。

2 穴位貼敷的臨床研究

2.1 機理

穴位貼敷屬于中醫外治法，以中醫理論為基礎，以整體觀念和辨證論治為原則，指將根據藥物的歸經屬性對癥選藥，辨證選穴，將其貼敷在人體穴位以防治疾病的一種外治療法[29]。穴位貼敷的治療原理是經過中醫辨證選穴后，將藥物貼敷于穴位之上，刺激皮部與經絡后，通過經絡的傳導將藥物藥性作用于相關臟腑，達到治療疾病的效果。現代醫學的不斷深入地研究發現，穴位貼敷療法綜合了藥物、腧穴、經絡、臟腑等多重因素，可以導致貼敷部位的組織結構、皮膚、神經等發生一定的改變，如穴位處皮膚溫度升高，毛細血管得到擴張，而中藥藥性及有效物質可以透過皮膚，通過流經血液及淋巴發揮治療疾病的功用，亦或是直接調節大腦皮層和植物神經系統，通過神經-免疫-內分泌機制產生多重且積極的影響，達到調節機體，治療疾病的目的[30-31]。穴位貼敷療法治療高血壓疾病的臨床作用機理可能與以下幾方面有關：

2.1.1 改善血流動力學及外周阻力

徐巧仙[32]等研究了降壓散穴位貼敷及指壓降壓溝聯合西藥治療陰虛陽亢原發性高血壓患者，治療后觀察組血清血管緊張素Ⅱ水平低于對照組。有研究表明血漿腎素(E)能催化血管緊張素原轉為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ被血管緊張素轉換酶（ACE）降解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）， 而 AngⅡ是 RAAS 中的關鍵，能夠導致血管收縮從而令血壓升高，并且促進醛固酮（ALD）分泌，而 ALD 保鈉排鉀，導致水的重吸收增加從而進一步令血壓上升。此外 ALD 還能損傷血管內皮，導致血管重構，加快動脈粥樣硬化的進程，進一步令血壓波動[33]。同時，馬慧哲[34]研究發現研究組高血壓患者在經過穴位貼敷聯合常規西藥治療后降壓的總有效率，心臟每搏量和心搏出量高于對照組，外周血管阻力較對照組下降明顯以及各項生活質量評分均優于對照組。因此，穴位貼敷療法可以通過降低外周阻力，改善心流動力學來達到降低血壓的臨床療效。

2.1.2 對血脂的調節作用

黃松旭[35]將62例痰熱型高血壓患者隨機分成了對照組和試驗組，對照組口服西藥，試驗組在對照組的基礎上聯合升降散加味穴位貼敷，研究結果表明穴位貼敷療法可以有效降低血壓水平，且患者眩暈、頭痛癥狀改善，同時治療組甘油三酯和同型半胱氨酸在治療后明顯較治療前低，因此穴位貼敷療法可以通過改善血脂代謝以調控血壓。

2.1.3 對神經免疫內分泌學調控

皮膚是腧穴的重要組成部分，《素問·皮部論》提出十二經脈功能和絡脈之氣功能反應于體表的部位稱為十二皮部。現代研究表明皮膚分泌多種神經肽類、神經激素類和內分泌激素，同時發揮免疫防御功能，參與機體免疫激活和免疫應答等活動，是人體中集神經-內分泌-免疫于一體的大型器官[36]。由此，有研究人員提出神經纖維、免疫和內分泌細胞共同形成的神經-免疫-內分泌網絡構成了腧穴結構中重要的一部分[37]。神經-免疫-內分泌網絡會分泌和釋放出眾多神經遞質、免疫細胞因子和內分泌激素，以及對應的受體會在機體內相互作用并且產生影響。因此，這一過程是穴位貼敷發揮局部和全身治療作用的生物學載體[38]。趙會芬[39]等用吳茱萸貼敷高血壓患者足底涌泉穴，有效降低血壓的同時，還可降低患者血內皮素水平。張軒[40]將96例陰虛陽亢證高血壓患者隨機分為三組，對照組予西醫治療，治療組A在對照組的基礎上加用耳穴壓豆治療，治療組B在治療組A的基礎上加用養陰降壓方穴位貼敷治療，研究發現穴位貼敷療法能夠平穩降低血壓水平并且對降低炎癥因子CRP含量有較好的作用，說明了穴位貼敷治療在抗炎方面有不錯的療效。張玲等[41]以血清中血管活性物質含量等作為觀察檢驗指標，將100例陰性體質高血壓患者分為兩組，對照組50例予西醫治療，治療組50例在對照組治療基礎上加上臍灸聯合穴位貼敷療法，研究發現治療組患者血漿中ET含量較對照組低，NO含量較對照組高，穴位貼敷療法可以改善血清中血管活性物質含量。因此，穴位貼敷療法可以通過影響神經-免疫-內分泌網絡所分泌和釋放出的神經肽類、神經激素類和內分泌激素，達到調控血壓的作用。

2.2 穴位貼敷存在的不足

穴位貼敷的理論基礎薄弱，臨床上穴位貼敷方多由內服方而來，但是經口給藥的作用機制并不能解釋經皮給藥的作用機制，缺少對穴位貼敷的作用部位、作用時間、作用頻率、作用途徑和物質基礎的大量基礎研究和臨床研究。并且貼敷方的內服功效并不能代表外用功效，如吳茱萸內服可用于治療胃冷疼痛、嘔吐吞酸、寒濕泄瀉、寒疝氣痛，而外用則可利用吳茱萸的主要成分吳茱萸堿、次堿和含揮發油擴張血管的特性，改善局部循環，促使炎癥和過敏性腫脹消退[42]。且穴位貼敷面臨和中藥口服方一樣的困局，如中藥成分繁多，中藥的有效成分需經過生物轉化才能發揮藥效，使得穴位貼敷作用成分無法明確，藥物代謝途徑無法明晰等。

3 總結和展望

穴位貼敷療法是中醫外治法，以中醫理論為基礎，運用經絡學說在患者機體上選取對應腧穴后選用不同穴位貼敷方進行治療，以達到治療疾病和緩解患病痛苦的目的[43]。綜上所述穴位貼敷對高血壓的臨床治療療效穩定，不僅可以緩慢平穩的降低血壓，還能減輕患者疾病的痛苦，有效提高患者生活質量。穴位貼敷的經皮給藥方式，可以有效避免肝臟的首過效應，減少藥物的不良反應。現代理論研究也發現穴位貼敷能通過調節神經內分泌免疫網絡系統，影響神經肽、內分泌激素和細胞因子，為治療高血壓病和其發病機制的研究開拓新的線索和思路。需要指出的是，目前對穴位貼敷的作用機制研究還不夠深入，現階段的臨床實驗和研究都有以下的問題，如檢測指標不夠詳盡，治療期較短，實驗跟蹤觀察期短，穴位貼敷操作不夠規范，實驗數據的評定標準不一致，對臨床療效標準也沒有統一的規范。因此，更為嚴謹的前瞻性研究對穴位貼敷治療高血壓機制的研究尤為重要，進一步建立科學規范的標準用以指導穴位貼敷臨床治療高血壓病，最大限度的提高穴位貼敷療法的臨床療效和最大可能的發揮出其優勢，讓穴位貼敷療法真正的為高血壓患者帶來福音。