炎癥在慢性血栓栓塞性肺高血壓中的作用研究進展

黨國琴，龍曉宙，李云鳳，李博，祁泉

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院心外科，甘肅 蘭州 730000；3蘭州市第二人民醫院兒科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫院放射科，甘肅 蘭州 730000）

1 概述

慢性血栓栓塞性肺高血壓 ( chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH) 是多種原因導致未溶解的血栓持續存在，通過機化、纖維化、重構而引起近端肺血管阻塞、遠端肺血管重構，最終導致右心衰竭，甚至死亡的嚴重疾病[1,2]，臨床表現主要是呼吸困難、疲勞和活動耐力減低。依照我國2021年肺高血壓指南的臨床分類，CTEPH屬于第四類肺動脈阻塞性疾病導致的肺高血壓。按血流動力學分類，它屬于毛細血管前性肺高血壓，其特征是平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery presure，mPAP）≥25mmHg，肺動脈嵌壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>3Wood Units。

2 CTEPH的病理特點

⑴ 阻塞段的近端肺動脈出現一系列的病理性改變，包括血栓機化、內膜增厚以及進一步導致的管腔狹窄甚至閉塞[3]；⑵肺小動脈廣泛存在新、舊不同時期的多發性血栓栓塞，而肺小動脈中膜肌層厚度可正常或變薄，或輕度肌層肥厚；⑶在阻塞段或非阻塞段遠端的肌性動脈可見內膜增生、中膜平滑肌增殖以及血管叢樣改變[4]，而未發生栓塞的肺動脈亦可出現與肺高血壓（PH）類似的肺小動脈重構，部分肺毛細血管出現增殖樣改變[5]，甚至支氣管動脈迂曲樣擴張等[6]，這也是部分患者栓塞面積和肺血管阻力升高不匹配的原因。

3 CTEPH發生的危險因素

（1）急性肺栓塞病史：尤其是復發性肺栓塞，大面積肺栓塞；（2）血液學因素：遺傳性易栓癥，Ⅷ因子、VWF因子水平升高，非O血型等；（3）其他合并疾病：原發或繼發性抗磷脂綜合征、脾切除、腦室心房分流手術、慢性炎癥、甲狀腺功能低下及惡性腫瘤等[5,7,8]。

4 其他

盡管各國學者已經提出了多種病理生理學機制來解釋CTEPH的發生、發展過程，但CTEPH的致病因素和發病機制目前仍未明確。其可能涉及炎癥、原位血栓和內皮功能障礙等多種因素。

5 炎癥在CTEPH的作用

炎癥反應是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防御反應，也是各種危險因素觸發靜脈血栓栓塞的共同途徑[9]，其可能影響正常的血凝塊分解。炎癥在CTEPH中的作用已越來越多的受到各國學者的關注，CTEPH的發生、發展與全身及病變部位的炎癥反應有關[6]，它可能是 CTEPH 血栓不溶解或血栓形成的主要原因之一。

5.1 CTEPH與葡萄球菌感染

在接受肺動脈內膜剝脫術(Pulmonary endarterectomy，PEA)的CTEPH患 者 中，超 過85%的患者在內膜剝脫的病理標本中檢測到葡萄球菌DNA[10,11]；Bonderman等人[12]發現在CTEPH小鼠模型中，葡萄球菌感染延遲血栓溶解，促進體內血管纖維化重塑，表明細菌感染可能會延遲CTEPH的血栓溶解，尤其是葡萄球菌感染，這是CTEPH的一個危險因素。Naoyuki Kus等人[13]報道了一例患者在明確診斷為CTEPH之前，曾五次因肺炎發作住院治療，其中有三次的痰培養中發現金黃色葡萄球菌感染，此患者并沒有急性肺栓塞或深靜脈血栓的病史，也沒有血栓形成的經典危險因素，這一獨特的病例報告表明，無癥狀的慢性炎癥，特別是由葡萄球菌引起的炎癥，可能在CTEPH的發展中發揮促進作用。

5.2 CTEPH與局部炎癥細胞浸潤

一些研究者報道了經肺動脈內膜剝脫術（Pulmonary endarterectomy，PEA）收集的病變肺血管組織進行形態學及細胞學測定：Tuder等人[14]發現近端肺動脈有炎癥細胞浸潤；Arbutini等人[15]證實存在纖維斑塊、新生血管和動脈粥樣硬化斑塊、巨噬細胞、T淋巴細胞和鈣化等免疫反應物質；Bernard 等人[16]證實存在有組織的血栓、炎癥細胞、膽固醇結晶、鈣化；Quarck等人[17]證實沿病變肺血管壁分布的、較多的T淋巴細胞、巨噬細胞以及靠近殘余腔管、病變表面的中性粒細胞，和主要分布在病變深處的、較少的B淋巴細胞；PEA前接受肺動脈高壓靶向治療的患者中，T淋巴細胞累積顯著降低；慢性血栓形成物質中含有豐富的巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞，盡管炎癥細胞在血栓物質中很常見，但炎癥細胞的聚集可能是參與CTEPH患者血栓不溶解和動脈粥樣硬化不消退病理過程的重要因素之一[18]。

在肺高血壓動物模型中，炎癥先于血管重構的事實表明，免疫改變是血管疾病的原因而不是結果。免疫和/或炎癥機制可能誘發肺大、小血管的病理性重構[19]，因此， CTEPH患者病變肺血管周圍炎癥及免疫細胞沉積和血管內浸潤增加，可能通過損害肺血管的細胞功能而導致持續梗阻，從而在CTEPH的病理生理學中發揮重要作用[20,21]。

5.3 CTEPH與循環炎癥因子

除了病變血管周圍免疫細胞沉積和血管內浸潤增加之外，某些炎癥因子和趨化因子在CTEPH患者循環中異常升高，包括C反應蛋白、白介素6、干擾素-γ誘導蛋白-10、腫瘤壞死因子α、單核細胞趨化蛋白等。其中一些炎癥和趨化因子與肺高血壓患者更差的臨床結果相關，并可作為疾病進展的生物標志物，同時是否進行抑制炎癥因子的針對性治療，開辟了新的治療思路。

5.3.1 C反應蛋白（CRP）

它屬于非特異性炎癥介質，是炎癥和組織損傷嚴重程度的敏感指標。健康機體水平極低，在炎癥、創傷等情況下CRP水平顯著升高。被廣泛認為是心血管病和冠心病的風險預測因子，循環CRP水平升高是心血管疾病的獨立危險因素，包括心肌梗死[22,23]、中風和動脈粥樣硬化[20]。Wynants等發現CRP能夠增強平滑肌細胞的有絲分裂活性，炎癥細胞與內皮細胞的粘附。Bisoendial等人報道，向健康個體輸注重組CRP可引起vWF、凝血酶原、D-二聚體和1型纖溶酶原激活物抑制劑水平顯著升高[24]。可見，CRP局部誘導血管收縮、血栓形成、增殖和炎癥因子的產生。有研究顯示，與健康對照組相比， CTEPH患者CRP表達水平顯著升高，CRP水平是其危險程度的獨立預測因子[25]，其水平與mPAP顯著正相關[20]，而接受PEA后，CRP水平明顯降低，表明CRP在CTEPH發生過程中，與血栓的發生有關，并且在炎癥反應啟動的凝血、血栓周期中發揮重要作用[20]。上述研究結果提示CRP可能在CTEPH的發展中發揮作用[13]。

5.3.2 白介素-6(IL-6)

是一個多功能的炎癥因子，在野百合堿誘導的肺高血壓小鼠動物模型中觀察到IL-6水平持續升高[26]，并與平滑肌細胞增殖有關；注射IL-6 單克隆抗體，明顯降低肺動脈壓力[27]；IL-6過表達的小鼠，通過轉錄因子誘導，促使肺動脈平滑肌細胞增殖，引起肺血管重構，自發地發生肺高血壓和肺血管重構[28]，而IL-6敲除的小鼠對慢性缺氧誘導的肺高血壓的發展更具抵抗性[29,30]。與健康對照組相比，CTEPH患者的IL-6水平顯著升高[31]，并與右心室功能指標顯著相關，與血流動力學相關，并可能通過調節下游介質，進一步影響血管重構[32]。CTEPH患者行PEA術后血流動力學不穩定與術后血漿IL-6水平較高有關，這表明IL-6可作為生物標志物來識別PEA術后發生殘余肺動脈高壓的風險[32]。在一項CTEPH患者行PEA的臨床研究中，發現術前IL-6水平升高，在術后即刻達到峰值[33]，隨后持續下降。在最近的肺動脈高壓大鼠試驗研究中，給予IL-6特異性拮抗劑逆轉了野百合堿誘導的肺動脈高壓（MCT-PH）和Z-3（2，4-二甲基吡咯-5-烴基）亞甲基-2-吲哚滿酮（SU5416）聯合慢性持續低氧誘導的肺動脈高壓（SU/Hx-PH）[34]。在缺氧誘導的小鼠PH中，也發現了IL-6阻斷的減弱作用[27]。目前，TRANSFORMATIONUK試驗正在進行中，PH患者正在接受抗IL-6治療，這項研究的結果值得我們期待[35]。而在CTEPH患者中是否能給予IL-6特異性拮抗劑逆轉肺動脈高壓及血管重構，仍然需要進一步的研究。

5.3.3 干擾素-γ誘導蛋白-10 (IP-10)

它在單核巨噬細胞、活化的成纖維細胞、內皮細胞、淋巴細胞等多種細胞內表達。IP-10具有趨化炎癥細胞，促進多種細胞釋放炎癥因子、抑制新血管生成、誘導細胞凋亡等作用。可導致來自人肺動脈的原代內皮細胞功能障礙[36]。在CTEPH患者的PEA組織中IP-10的表達上升，局部的IP-10可能會吸引來自外膜或循環纖維細胞的成纖維細胞進入血栓栓塞物質，導致這些分泌膠原的細胞持續聚集，并可能導致血管內物質的生長和硬化[28]。IP-10與心臟指數、6分鐘步行距離(6MWD)、血流動力學以及肺一氧化碳擴散能力(DLCO)呈負相關。綜上所述，IP-10在CTEPH肺血管重構中發揮重要作用[28]。

5.3.4 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

它是一種重要的炎癥和促凋亡介質，與血管內皮功能紊亂密切相關，它可激活大隱靜脈平滑肌細胞，使其增生并向內膜遷移，導致內膜形成[37]，引起血管重構。TNF-α的暴露還可導致血小板聚集和激活[38]，然后與血小板和紅細胞上的受體相互作用[39]，促進血液凝固、抑制纖溶，形成血栓；TNF-α的暴露也導致自發的血漿蛋白致密團狀沉積、包圍和覆蓋紅細胞，并顯示與血小板偽足的相互作用。

PH患者的循環中TNF-α水平升高，這與較差的生存率相關[32]。值得注意的是，過表達TNF-α的轉基因小鼠會自發形成PH[40,41]，而MCT-PAH或高流量左向右分流誘導的肺動脈高壓大鼠或犬TNF-α表達升高[42]。

與健康對照組相比TNF-α水平在CTEPH組明顯升高[33,43]，通過活化B細胞的核因子-κ輕鏈增強子（NF-κB）激活的炎癥因子可能抑制內皮細胞凋亡，從而導致肺血管重構[9]，并與患者的生存質量存在相關性。在一項CTEPH患者行PEA的臨床研究中，發現術前TNF-α水平升高，術后24小時內顯著下降。依那西普（Etanercept），一種可溶性腫瘤壞死因子受體II二聚體，可拮抗TNF-α。在大鼠中預防和逆轉野百合堿誘導的肺高血壓[44]、在SU/ Hx誘導的肺動脈高壓大鼠中，逆轉肺高血壓[45]。

5.3.5 單核細胞趨化蛋白（MCP-1）

它屬于β亞家族，并以以Cys-Cys方式排列的趨化性細胞因子，也稱CC趨化性細胞因子，在體外對單核/巨噬細胞具有強大的趨化激活作用。CTEPH患者血漿中MCP-1顯著高于健康對照組[17]。在CTEPH中，MCP-1合成是一種代償現象，通過心肌負性肌力作用維持肺循環正常。肺血流動力學的改變，導致血壓或肺血管剪切力發生相應的變化，加上免疫和炎癥反應，可能激活肺動脈內皮細胞或單核細胞/巨噬細胞，上調MCP-1的合成，誘導新生內膜形成，在肺動脈重構中，MCP-1與肺血管阻力增加密切相關。PEA術后MCP-1與PVR同時下降，綜上所述，MCP-1的升高反映了CTEPH肺血流動力學的惡化。

6 結論

綜上所述，CTEPH患者病變肺血管周圍炎癥、免疫細胞沉積和血管內浸潤增加循環中產生的炎癥細胞因子，如CRP、IL-6、IP-10、TNF-α、MCP-1等與其發生發展密切相關。進一步證實炎癥機制貫穿于CTEPH發生、發展的全過程，尤其在血栓形成以及血管重構過程中意義重大，其分子機制以及可能的信號通路還不明確，但抗炎治療已經成為CTEPH治療的新焦點，以便在CTEPH患者中早期確定最佳的治療方案。