長期重復局部注射A型肉毒毒素療效減退的原因分析及解決對策

秦亞輝，譚蕾蕾，朱明芳，李鵬輝，陳忱，賈燕，張亞坤，楊麗華，黃月

(鄭州大學人民醫院 ，河南省人民醫院 神經內科，河南 鄭州 450003)

0 引言

A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BT-A)已被多項研究證實可以用于治療面肌痙攣(HFS)、局灶性肌張力障礙、慢性偏頭痛(CM)、肢體痙攣等疾病[1,2]，其不僅可以極大地改善患者的癥狀，而且提升了患者的生活質量、減緩了致殘的機率[3]。目前肉毒桿菌毒素(BT)的治療制劑主要由肉毒桿菌神經毒素(BNT)、復合蛋白（NAP）和賦形劑組成[4,5],這種BT制劑的藥理特性結合了多種優勢，主要體現在其彌散作用的增強、有效性增加及副作用可逆性[6,7]。這種藥理特性在真實世界應用中也隨之帶來諸多問題，John-Ih Lee等人[8]的一項涵蓋1351名患者的單中心、回顧性的研究表明，隨著治療周期的延長，不同適應證的患者會現不同程度的依從性下降以及治療滿意度的降低，這些情況產生的原因主要集中于藥物有效性的減弱及非運動癥狀（尤其是心理因素的影響）的出現。這與先前IM Skogseid 和 E. Kerty等人的研究觀點一致，反復無效治療的累積效應可能會改變治療的進程，從而使得治療的效果變得更加糟糕[9]。本文詳細闡明了BT-A在臨床長期應用中產生這種患者依從性差、滿意度低、甚至放棄治療的原因，進一步探討影響其有效性及作用持續時間的可能因素，為未來延長BT-A在臨床上長期使用的有效周期，以及是否能夠通過增加其注射間隔時間或提高注射可控劑量進一步優化治療的效果、提高滿意度奠定了有力的基礎。

1 BT應用發展史

肉毒桿菌毒素(BT)最早被發現存在于腐爛的食物中，由厭氧菌肉毒梭菌產生[10,11]。根據其血清型分為7種（A-G），國際上經過研究證實有效且可用于臨床的制劑主要使用的為BT-A和BT-B兩種劑型[12]，目前國內被廣泛用于臨床各個領域的主要是BT-A型[13,14]。當前國內使用的BT-A劑型，主要是包括由美國食品藥品管理局（FDA）批準的第一個BT產品，由艾爾建公司生產的onabotulinumtoxinA（BOTOX，中文商品名稱保妥適）[15,16]；另外一種是獲得中國食品藥品監督管理局許可的蘭州生物制品研究所生產的lanbotulinumtoxinA（LAN，中文商品名為衡力）[10]。20世紀70年代，BT-A最早被Alan B. Scott應用于治療斜視[17]，后多項研究證實了其有效性，從此揭開了臨床應用的序幕[18]。自從2002年FDA正式批準BT-A可用于美容領域治療開始[19]，隨著多項研究的深入開展，BT-A逐漸被批準應用于面肌痙攣，眼瞼痙攣，其他局灶性肌張力障礙，運動障礙等疾病，截止到目前為止，神經領域已經成為其應用最廣泛的領域之一。

Samantha Anne S等人的[20]一項基于162例HFS的1138次重復注射的真實世界的經驗得知，目前BT-A針對HFS這類疾病優勢在于以下幾個方面：(1)療效明確，起效時間相較藥物快；（2）注射方式簡單便捷，得益于其藥理特性，副作用一般可逆；（3）相較于微血管減壓術（MVD）這種手術方式而言，無創且侵襲性小。但其僅證實BT-A對于首診的患者有明確的效果，且可作為面肌痙攣首選的治療方式之一，這和之前大多數研究結果一致[21,22]。受限于研究人群的經濟水平的原因，失訪率的增加導致其并未闡明長期治療的有效性及耐受性減低的原因。另外一項Batisti JP等人的針對100名患者重復注射550次的長達5年的隨訪周期的回顧性研究表明[23]，用BT-A治療原發性HFS是有效、可持續且安全的。但是此研究受限于樣本量較少，隨訪時間較短等，無法進一步證實長期治療過程中是否可以通過改善注射劑量及注射間隔時間來改善治療的結局。

肌張力障礙的特征是持續的肌肉收縮，經常引起重復的扭轉運動或異常姿勢[24]。目前相關研究已經表明BT-A是治療原發性頸部肌張力障礙（CD）和眼瞼痙攣(BSP)的首選治療方式[25],其中原發性頸部肌張力障礙(又稱痙攣性斜頸)是最常見的局灶性肌張力障礙的類型之一。另外，當BSP同是累及了口下頜部的肌肉，這種我們將其定義為Meige綜合征，是顱部肌張力障礙的一種[26,27]。BSP一般是其最早期的改變，臨床上BSP治療過程中有時會演變成Meige綜合征。雖然多項研究已經證實BT-A用于肌張力障礙的治療的有效性及優勢，但臨床應用中仍存在爭議。Bernd Leplow等人[28]的一項多中心的針對BSP和CD病人的問卷調查反映了這些問題，BT-A雖然對于首次注射的CD及BSP患者的療效明確，但隨著時間的推移，患者的滿意度隨著療效的降低逐漸下降，這種改變會進而引發心理狀態的轉變，甚至有可能會加速疾病的惡化。目前尚沒有大樣本的研究詳細闡明這種長期注射過程中出現反應持續時間縮短即療效減退的原因，未來需要大量的研究來證實非運動表現即心理狀態的改變（常見的包括焦慮和抑郁）是否會對以上疾病的長期療效及預后產生影響。

另外，BT-A當前在神經領域的另一研究熱點聚焦于頭痛的治療、預防及其作用機制的探討，其中BT-A的大多數研究主要針對CM的預防及長期療效的評價[29,30]。2010年，經FDA批準BT-A可以用于預防CM的發作、減緩其發作次數、改善其帶來的生活質量的下降的影響[31,32]。Fan Cheng，Fayyaz Ahmed等人[33]的一項對于BT-A在CM長期應用中的安全性評價的研究表明，CM的患者基數較大，藥物預防療效較差，BT-A為CM提供新的預防策略，且長期應用有效性和安全性高、耐受性好。但人們目前對CM病理生理學基礎的認識仍有待加深。另外，有多項研究表明，其治療效果與注射者對于注射觸發點肌肉的選擇、注射技術及經驗的豐富性有極大的相關性[34,35]。未來BT-A能否在頭痛的治療中發揮重要作用仍需要大規模、多中心、前瞻性的研究來證實。

2 影響反應持續時間降低的因素

2.1 BT制劑免疫抗體的產生

眾所周知，BT-A在單次注射或短期治療的有效性及安全性方面已經被大量研究證實。但是基于其藥理特性，在真實世界的長期應用中會出現藥物持續時間逐漸縮短甚至最后無效的狀況，這種現象的產生不僅加重了患者的經濟負擔，而且有可能會延誤患者病情，最終導致生活質量的下降，進而導致患者出現一系列運動癥狀和非運動癥狀的改變。Joel L Cohen等人[36]的一項基于BT-A長期應用的薈萃分析表明，這種患者長期治療過程中出現的滿意度和依從性的下降有可能和藥物自身的免疫原性隨著長周期注射劑量的累計導致抗體的產生相關；另外一項針對HFS患者隨訪周期長達16年的研究也證實了這種假設[37]，通過了解這種免疫抗性的發生發展過程，可以快速的找到產生這些問題的原因，為將來盡早找到應對策略奠定了基礎。目前普遍認為產生免疫抗性的原因主要是依賴于BT-A制劑本身的結構，其中引入的外源性的蛋白和神經毒素的出現會影響其產生相對應的抗體，目前大多數研究認為針對NAP的抗體被認為會降低反應持續時間甚至會導致治療失敗現象的發生[38,39]。雖然大量的研究試圖探索是否可以通過增加劑量來抵消免疫抗體帶來的影響，但目前仍未達成一致的共識。另外，不同的制劑類型所產生的抗體的疊加是否會出現級聯反應，加重患者出現繼發無反應的現象，尚需要研究證實。有學者認為可以通過調整治療間隔的周期或者利用血漿置換的方式來清除抗體造成的影響，目前仍待驗證[40]。

2.2 繼發無反應現象的產生

當前國內外指南一致認為，BT-A間隔注射周期為12周[21,41]。但在臨床治療過程中部分患者未到注射間隔周期即出現了癥狀加重，這常常會造成患者滿意度及治療信心的下降。出現這種現象的原因我們將之稱為繼發性無反應。繼發無反應（SNR）是指患者在初始接受BT-A時獲益，在后續多次治療中出現療效減退，甚至最終導致治療失敗[39]。先前的研究表明這種現象的產生大多歸因于與BT-A產生的抗體相關，且認為隨著時間的推移，抗體清除后，這種效應會隨之消失。但Joaquim J. Ferreira等人[42]利用多變量條件邏輯回歸模型來驗證產生SNR的現象的相關性的研究表明，出現SNR的現象的原因不僅僅受限于其免疫原性的因素，而且和間隔注射中斷時間過長、疾病的嚴重程度、以及注射的劑量相關。研究還強調最終治療的效果極大的依賴注射者的經驗和技術。

另外一項由位于芬蘭的醫療機構使用BT-A隨訪周期長達25年的研究表明，出現SNR或者治療失敗的原因與BT-A的劑量、稀釋、體積和擴散（擴散）相關。其次，注射者對目標肌肉的選擇及注射的手法和劑量會極大的影響治療的效果。通過探究這些現象發生的原因，在臨床工作中可以及時預警，并且協助臨床醫生對這種現象做出快速的鑒別。及時早期識別不僅可以通過提升注射技巧及改善監測手段來有效的預防這類現象的發生，而且可以在隨訪中與患者溝通產生這種現象的原因，從而提高患者的滿意度和依從性，讓患者能夠在長期治療中獲益。

2.3 非運動癥狀帶來的不良影響

研究表明，大約由50%-70%的BSP和CD患者長期治療中會伴隨心理事件的發生，其中最為顯著的是焦慮和抑郁[43]。目前已證實接受BT-A長期注射的患者在改善其癥狀的同時，可能對提升幸福感、自信心及生活質量帶來巨大的影響[44]。Megan E. Wadon等人[45]涵蓋297位CD患者的一項研究表明目前不僅要關注運動癥狀帶來的影響和改變，還要關注這些非運動癥狀帶來的生活質量的下降，這種心理狀態的變化不僅會導致反應持續時間的下降，而且有可能會加速疾病的進展。目前發現產生心理事件的原因主要集中在以下幾個方面：（1）部分功能的喪失導致的社交回避；（2）自卑情緒和病恥感，例如：HFS患者面容的改變；（3）社會功能的下降，例如：BSP患者有可能會導致失明，CD患者可能會帶來身體的殘疾等；（4）生活質量的下降。雖然已經證實早期關注心理事件的發生能使患者持續獲益，但目前針對接受BT-A長期注射的患者是否需要早期預防性使用抗焦慮抑郁的藥物尚未形成一致性的共識。未來仍要大量的前瞻性、多中心的研究來證實早期預防性的應用抗焦慮抑郁藥物，是否可以延長反應持續時間、改善其治療效果。

3 總結與討論

隨著對BT-A的作用機制的研究的深入，其在臨床應用的適應證逐漸擴大至多種疾病。但隨之也伴隨產生了諸多難題。這使得臨床醫生不僅要關注BT-A注射治療的短期療效及安全性，還要關注其長期使用中可能出現的副作用及療效減退現象產生的原因。目前持續作用時間的減退產生的原因主要集中在以下三個方面（1）BT-A藥物本身：藥物免疫原性隨著劑量及注射次數的增加有可能會導致抗體的產生，但也有部分患者首次注射伊始即出現了原發性無反應的現象，在臨床上要引起足夠的重視；（2）患者方面：患者依從性較差及配合度較低，不能按時的配合周期性隨訪，及時溝通和反饋治療效果，焦慮、抑郁等心理狀態的改變同時也有可能加快疾病的進程，甚至導致治療失敗；（3）注射者方面：注射者的經驗和技術，對目標肌肉的選擇，及注射劑量的合理布局均會對藥物作用持續時間產生影響。

未來的對于BT-A應用的關鍵問題在于精準施策及個體化的診治，這不僅僅要求注射者擁有高超的技術和豐富的經驗，而且需要開展大樣本量的研究進一步制定出解決這些問題的策略，探索評估是否可通過單次增大注射劑量或調整間隔治療周期來改善部分患者的治療效果。另外，也提醒注射者需要及時關注患者運動癥狀以外的非運動癥狀的改變，尤其是心理因素的影響，這對臨床醫生在BT-A真實世界應用中的各個環節，包括制定更加合理且規范化的隨訪策略、探索良好的溝通技巧提出了更高質量的要求。

作者貢獻：秦亞輝，譚蕾蕾，朱明芳，李鵬輝，陳忱，賈燕，張亞坤，楊麗華，黃月均參與了查閱文獻和稿件撰寫工作。