散發性克雅氏病研究進展

辛浩琳

天津市環湖醫院 300350

克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob，CJD)是一種進行性、致命性的神經系統退行性疾病，由錯誤折疊、可傳播的蛋白粒子或稱朊蛋白(PrP)引起。人類朊蛋白疾病分為：散發性(sCJD)、遺傳性(gCJD)、醫源性(iCJD)和新變異型(vCJD)。

sCJD是人類最常見的朊蛋白疾病，約占病例數的85%，10%～15%與朊蛋白基因(PRNP)突變有關。vCJD是新變異型朊蛋白病，與食用受海綿狀腦病污染的牛肉產品有關。近些年來，傳染性vCJD十分罕見，但隨著新冠肺炎的流行，與感染流行有關的公共衛生問題令人關切。因此，人群中散發的sCJD尤需值得關注。

1 流行病學

本病好發于50～70歲人群，20～40歲及老年人(>80歲)的發病率較低[1]。sCJD平均生存期是6個月，實際上，超過90%的病例在癥狀出現后1年內死亡。流行病學研究不支持sCJD的環境來源。

2 病理學特征

表現為灰質海綿樣改變、膠質增生，尤其是肥大性星形細胞增生—神經元稀疏、神經元丟失和PrP沉積[2]。起初，腦萎縮并不明顯，但隨著病程進展，萎縮進展，病程較長的病例出現嚴重腦萎縮。

一般來說，大腦皮層是受影響最嚴重的區域，損傷的嚴重程度與總病程相關。HE染色觀察到最早的病理改變是海綿狀變性，其次是膠質增生，隨后出現神經纖毛稀少，神經元丟失。

3 分子發病機制

PrP是一種具有感染性的特殊蛋白，在健康人體的神經細胞表面也存在著PrP，稱為PrPc。朊蛋白病特征是將天然存在的PrPc轉變為異常折疊蛋白(PrPsc)[3]。這種轉化可以是自發的，也可由PRNP突變引起。與其他傳染性疾病不同，PrPsc通過自動催化PrPc的重構而自我傳播。

PRNP定位于20號染色體上，其分子生物學特性主要受PRNP基因第129位密碼子多態性的影響，該密碼子編碼纈氨酸(V)或蛋氨酸(M)，以及2種理化性質不同的PrPsc蛋白。這些變量是sCJD亞型分類的基礎，各亞型表現為不同的病理特點，臨床表現和影像學特征[4]。

目前，MM1和MV1亞型最為常見，占散發病例的55%～70%。通常表現為sCJD的典型臨床表現，包括快速進展性癡呆(RPD)、共濟失調和肌陣攣。還表現在腦電圖(EEG)上的周期性尖波復合波(PSWC)和腦脊液(CSF)14-3-3蛋白水平升高。以及典型的MR成像特點：皮層和基底神經節受累，丘腦正常。其他亞型通常表現為非典型的臨床特征，病程更長，在EEG和CSF分析中很少出現異常[5]。

sCJD的最初癥狀通常是非特異性的：頭痛、易疲勞、注意力降低、頭暈以及記憶力的改變。而在病程中期，最典型的sCJD臨床綜合征包括：RPD(廣泛的認知功能障礙：記憶障礙、行為障礙、計算和拼寫異常以及吞咽困難)[6]、小腦性共濟失調、肌陣攣、錐體束征和錐體外系表現。部分患者可能出現視覺癥狀且常為首發癥狀。在疾病晚期，所有患者看起來都非常相似：表現為無動性緘默癥。 非典型臨床表現會帶來諸多辨別困難。包括單純認知障礙(15%)、共濟失調(10%)、視覺表現(5%)、精神癥狀(5%)。更罕見的包括模仿腦卒中(2%)或皮質基底節綜合征(2%)以及丘腦癥狀(2%)。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 sCJD診斷 1998年世衛組織(WHO)診斷標準包括：很可能sCJD、可能sCJD，而腦活檢發現海綿狀變性和PrPsc者，則為確診的sCJD。20年來，隨著sCJD研究的進展，有必要將新方法補充到上述的診斷標準中去。目前使用NCJDRSU和CDC標準(包括WHO中包含的標準)似乎更為合理[7-8]。上述兩項標準參考了以下要素，如：tau蛋白，使用RT-QuIC方法檢測PrPsc，以及彌散加權成像(DWI)和FLAIR成像，為sCJD無創診斷提供了更多的方法。

4.2 sCJD鑒別診斷 RPD是sCJD的首個典型癥狀，需要與其他神經退行性疾病相鑒別，例如：阿爾茨海默氏病(AD)，皮質基底節變性，進行性核上性麻痹，路易體癡呆(DLB)以及血管源性、自身免疫性、腫瘤性，代謝性和感染性疾病所致的認知障礙相鑒別。

5 腦電圖

sCJD中典型的EEG表現是PSWC。對sCJD具有90%的特異性，但也會在其他的疾病中出現，例如AD晚期、DLB和代謝性腦病。

6 腦脊液標志物

sCJD病程中會伴有神經元和神經膠質損傷，超過80%的病例CSF中的14-3-3、tau、S100b、ERK1/2、Frx、t-Tf、cAMP、cGMP蛋白會存在異常。然而這并非sCJD的發病機制所特有，在其他諸多神經系統疾病也可以出現。新的CSF檢測方法(RT-QuIC、sPMCA)已出現，顯示更為特異性。

6.1 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白是WHO版診斷標準所推薦的唯一分子標記。然而14-3-3蛋白的診斷能力不斷受到質疑，與其他CSF標記物相比，顯示出低敏感性和特異性。14-3-3蛋白誤診率也很常見，敏感性61%～96%，特異性67%～93%[9]。需要指出的是：在病程短且PRNP第129位密碼子純合的患者中，14-3-3蛋白的敏感性最高[10]。因此，有必要對其進行進一步研究，以確定其與sCJD相關性。

6.2 Tau蛋白 在sCJD患者的CSF中Tau蛋白升高。CSF總tau(t-tau)蛋白的敏感性和特異性分別為75%～98%、67%～99%[11]。在疾病的早期，tau蛋白陽性率比14-3-3蛋白具有更好的診斷價值；而在sCJD晚期，14-3-3蛋白則具有更多可變性。盡管tau蛋白與AD等其他神經退行性疾病有關，但與AD(75～1 200pg/ml)相比，sCJD(445～41 000pg/ml)tau蛋白水平更高，這可能反映了sCJD比AD會出現更快的神經變性損傷[12]。CSF p-tau蛋白是tau蛋白的磷酸化形式，t-tau/p-tau比值可以用于監測sCJD活動性并預測其死亡率，分別達到79%～86%和84%～99%的敏感性和特異性[13]。

此外，已對多種標記物進行了組合評估，以提高診斷的可靠性。其中最重要的方法是將p-tau/t-tau比值與14-3-3蛋白結合應用，分別達到100%和96%的敏感性和特異性[12]。

6.3 PrPsc由于CSF中的水平較低，因此直接檢測CSF中的PrPsc并不容易。實時振動誘導轉換分析(RT-QuIC)是一個相對較新的CSF測試。該技術涉及使用重組PrP作為底物，通過添加含有PrPsc的CSF誘導其聚集。然后，硫黃素T與聚集的PrPsc結合，引起硫黃素T光譜的變化，并使反應得以實時監控。顯示出極高的靈敏度和特異性(85.7%和100%)[14]。此外，RT-QuIC的一個有前途的應用是在sCJD患者嗅覺上皮的鼻刷中檢測PrPsc。與相同患者的CSF PrPsc檢測相比，鼻刷PrPsc的敏感性更高[15]。此外，連續蛋白質錯誤折疊循環擴增(sPMCA)法，可以用于血液、尿液和動物皮膚中的PrPsc，對sCJD 檢測的敏感性都很高[16]。這為將PrPsc用作生物標記物診斷提供了新的希望。

7 磁共振成像

表現為額上回和中線附近皮質受累，還包括在島葉和扣帶回(邊緣葉)，以及皮質和基底節區的DWI高信號改變。研究表明，在sCJD中并未發現單一的邊緣葉病變，前旁扣帶回皮質通常是正常的[17]。隨著病程的進展，在皮層下灰質區DWI和FLAIR信號強度有所增加，這些信號的改變同病程長短和海綿樣變性程度有關。而在疾病后期的DWI圖像上，信號強度可減少甚至消失，這歸因于神經元的變性死亡，是sCJD晚期MR影像特征。MR波譜顯示N-乙酰天冬氨酸(NAA)減少，與神經元應激和死亡相對應，肌醇增多，這是星形膠質細胞增生的標志，即使在常規MR成像看起來正常的區域也是如此[18]，這些生化異常也是晚期神經損傷的結果。

8 小結

近年來，隨著RT-QuIC等新的檢測方法的出現，特異性CSF蛋白檢測及MR成像技術的進步，為sCJD的無創診斷提供了新的思路。sCJD從最初的癥狀出現到死亡，疾病進展迅速，目前還缺乏有效的治療方法。這意味著sCJD目前還側重于更好地了解疾病的病理生理進程，提供正確的診斷，同其他癡呆綜合征、腫瘤、感染和自身免疫性疾病相鑒別。sCJD在一般人群中的潛在感染是一個值得關注的問題，朊蛋白相關疾病必將是一個活躍和持續研究的領域。