血漿置換在腎病中的應用進展

儲文文，楊沿浪

（皖南醫學院弋磯山醫院腎內科，安徽 蕪湖 241001）

血漿置換是一種常用的血液凈化方法，是指抽取患者血液后經血液置換機除去血漿或血漿中的有害成分，再給患者回輸，并補充等量的置換液，以除去或減少血漿中的病理成分，達到治療疾病的目的［1］。它包括單重血漿置換、雙重血漿置換等方式。單重血漿置換即單膜血漿置換，僅使用一個血漿分離器，將患者的血漿和血細胞分離，棄去分離出的全部血漿，補充進去等量的新鮮血漿；雙重血漿置換在單膜血漿置換的基礎上，分離出的血漿再經過一個血漿成分分離器，使一些小分子成分回輸到體內，棄去致病因子，節省了血漿資源［1］。血漿置換療法在臨床上應用范圍十分廣泛，涉及腎臟、神經、血液以及其他多個系統的多種疾病，尤其對難治性、危重癥的救治作用突出。腎臟疾病多由免疫機制介導，清除體內的抗原、抗體、免疫復合物及炎性介質是血漿置換發揮作用的關鍵。本綜述介紹了血漿置換在IgA腎病、局灶節段腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA） -associated vasculitis，AAV）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）及多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等相關腎病中的研究進展。

1 IgA腎病

IgA腎病是全世界最常見的腎小球疾病，以系膜區IgA沉積為病理特征。IgA腎病中有5%～10%臨床表現為急進性腎小球腎炎，稱為新月體IgA腎病［2］。臨床表現為上呼吸道感染后出現大量肉眼血尿，紅細胞管型堵塞腎小管，血紅蛋白及其產物通過氧化應激產生腎毒性對腎小管造成損傷，導致腎功能惡化［3］。IgA腎病發病可能與黏膜免疫反應有關，異常增多的IgA1（鉸鏈區O-糖鏈末端半乳糖缺失）誘導自身抗體IgG產生，并形成免疫復合物，與系膜細胞結合，激活C3a、C5a、C5b-9等補體成分，引起系膜細胞損傷，導致腎小球硬化和間質纖維化。IgA腎病進行血漿置換的目的是清除循環IgA、IgA免疫復合物和C3a、C5及可溶性C5b-9等補體成分［4］。Xie等［4］在病例對照研究中發現，平均接受7次血漿置換，中位隨訪15.6個月，血漿置換組（聯合免疫抑制治療）12例患者中有6例脫離透析，而只接受免疫抑制治療的對照組患者全部依賴透析，且血漿置換組患者治療后的血清IgA-IgG免疫復合物、血清及尿補體水平顯著下降，血漿置換可以提高重癥IgA腎病的腎臟恢復率。北京大學第一醫院在新月體IgA腎病與新月體過敏性紫癜腎炎的臨床研究中發現，血肌酐≥570 μmol/L時患者難以脫離透析，而聯合血漿置換治療可以改善預后，血肌酐、腎小管萎縮、間質纖維化是影響兩種疾病預后主要的危險因素［5］。

2 FSGS

FSGS是兒童及成人激素抵抗型腎病綜合征的常見病因，激素和免疫抑制治療為一線治療。30%～40%的異體腎移植患者發生FSGS，因FSGS復發導致移植腎失功再次移植后的復發率則高達80%～100%［6］。FSGS復發是由于血液中存在循環因子增加腎小球濾過膜通透性，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，su PAR）是近些年研究的可能引起FSGS的循環因子，su PAR主要通過激活足細胞整合素αVβ3引起足細胞損傷，而足細胞是維持腎小球濾過屏障重要成分［7］。當腎移植術后FSGS復發時，除激素、環磷酰胺治療外，需結合血漿置換治療，血漿置換可以有效清除循環因子，以防移植腎失功［6］。在Allard等［8］的一項臨床研究中，12例兒童使用免疫吸附治療腎移植術后早期FSGS復發，其中10例有應答，在免疫吸附開始后的前10個療程內監測蛋白尿減少。腎移植術后FSGS復發應用血漿置換治療，71%的患者能達到部分或完全緩解［9］。Alasfar等［10］提出血漿置換作為移植前預防性治療在一定程度上能夠改善預后。一項單中心試驗研究發現，在原發病為FSGS的腎移植患者中FSGS頻繁復發，預防性血漿置換可有效避免FSGS復發，及時診斷和基于血漿置換的方案能使一半以上的患者得到緩解［11］。一項Meta分析顯示，血漿置換聯合利妥昔單抗或血漿置換療法治療腎移植術后FSGS復發，可達到72.7%的緩解率，監測尿蛋白和血肌酐水平下降，但仍需隨機對照試驗來論證結論［12］。

3 抗GBM病

抗GBM病是免疫介導性疾病，針對腎小球和肺泡基底膜Ⅳ型膠原α3鏈NC1域原位抗原產生抗體，形成免疫復合物，并激活補體，導致腎臟和肺部損傷［13］。大部分患者表現為急進性腎小球腎炎，40%～60%合并肺泡出血，稱為goodpasture綜合征［13］。抗GBM抗體是該病的致病性抗體，治療在于血漿置換清除循環中的抗體及免疫抑制治療減少抗體產生。對于抗GBM抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體雙抗體陽性的病例，按照抗GBM病進行治療［14］。

血漿置換最早在20世紀70年代初被應用于治療抗GBM病，治療前血肌酐小于500 μmol/L的患者應用血漿置換可明顯改善腎臟預后，合并肺出血者，血漿置換可以使肺出血停止，顯著減少因大咯血而導致的患者死亡［15］。有研究發現，血漿置換可以有效清除循環中的抗GBM抗體，抗體能否轉陰主要取決于診斷時的抗體水平；血漿置換的次數與腎臟預后沒有顯著的相關性，診斷時血肌酐的水平是患者進展至終末期腎臟病（ESRD）的獨立危險因素［16］。血漿置換作為抗GBM疾病的一線治療方法，指南建議使用5%人血白蛋白注射液進行血漿置換，每天4 L，侵入性操作（如腎活檢）3 d內或肺泡出血患者需輸注新鮮人血漿（300～600 ml），持續治療14 d或抗體水平完全控制，若抗體水平升高，需再次給予血漿置換治療［17］。趙燕等［18］研究表明，在不同血漿置換方式的選擇方面，實施選擇性雙重濾過血漿凈化能夠有效降低抗GBM抗體水平，縮短治療時間，提高有效率。

4 AAV

AAV包括肉芽腫性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一組以節段性壞死性多血管炎為特征的系統性炎癥性疾病。AAV可有多系統受累表現，64%～85%的AAV累及腎臟，腎臟受累半數以上表現為急進性腎炎，以寡免疫復合物沉積伴新月體形成為病理特征，肺部受累可有肺出血表現［19］。ANCA是一種以中性粒細胞和單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，胞漿型cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），環核型pANCA的主要靶抗原之一是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。血漿置換用于治療AAV是基于血漿置換可以有效清除ANCA這一致病抗體，并清除炎癥介質，減少組織損傷［20］。

一項回顧性研究發現，血漿置換治療AAV和肺出血的患者有臨床獲益［21］。國內研究顯示激素沖擊聯合血漿置換治療AAV的療效顯著，較單純激素沖擊治療有更優的ANCA清除和腎功能改善效果，且安全性較高［22］。MEPEX研究納入了137例血肌酐超過500 μmol/L或需要透析的AAV病例，52%的病例為MPO-ANCA，48%為PR3-ANCA，與大劑量激素沖擊治療（甲潑尼龍靜脈每天注射1 g，連續3 d）相比，口服激素、環磷酰胺聯合血漿置換治療增加了3～12個月的腎臟緩解率，但2組生存獲益無差別［23］。經過4年的中位隨訪時間，血漿置換對患者生存獲益并不明顯［24］。PEXIVAS研究組的最新一項RCT研究，納入704例AAV伴腎臟損傷［腎小球濾過率＜50 ml/（min·1.73 m2）］或肺出血患者，均經過誘導緩解治療（激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗），以患者死亡或者到達終末期腎臟病為終點，中位隨訪2.9年，血漿置換組（14 d內進行7次血漿置換）與單用激素免疫抑制劑組比較，血漿置換并沒有降低嚴重AAV患者死亡或終末期腎臟病的發生率［25］。梅奧診所的一項回顧性研究納入252例AAV伴嚴重腎損傷［腎小球濾過率＜30 ml/（min·1.73 m2）］患者，接受環磷酰胺或利妥昔單抗作為誘導緩解治療，其中51例接受血漿置換，組間比較組織學無差異性（222例患者行腎活檢檢查），血漿置換對AAV患者6個月的緩解率及18個月和24個月的腎臟存活及生存無顯著益處［26］，與PEXIVAS結論一致。血漿置換對AAV的治療仍存在爭議。

5 SLE

SLE是一種累及多系統的慢性自身免疫性疾病，約有50%患者腎臟受累，腎臟受累與并發癥和死亡率增加相關［27］。發病機制涉及循環自身抗體、免疫復合物和補體沉積導致細胞和組織損傷。抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體陽性有利于明確診斷，低補體水平和高滴度的自身抗體提示疾病活動。基于血漿置換清除抗體、免疫復合物、補體及炎癥介質的作用，對于嚴重或難治性SLE患者，血漿置換可以作為治療的選擇之一，血漿置換為免疫抑制治療減少抗體產生的起效過程贏得時間［28］。Loo等［29］的研究表明血漿置換與免疫吸附均可降低狼瘡活動評分。2018年英國風濕病協會指南推薦血漿置換用于狼瘡合并以下情況：難治性全血細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜、嚴重神經系統受累或災難性抗凝脂抗體綜合征［30］。王悅至等［31］研究發現，在狼瘡性腎炎伴血栓性微血管病的治療方面，免疫抑制治療聯合雙重血漿置換能增加近期擺脫腎臟替代治療患者的比例，顯著改善有嚴重腎功能損傷患者的遠期腎臟存活率。Chen等［32］研究發現，血栓性微血管病是狼瘡性腎炎腎衰竭的獨立危險因素，血漿置換對改善預后沒有明顯效果。目前血漿置換對SLE的療效仍需進一步大型研究證實。

6 TMA

TMA以微血管溶血性貧血、血小板減少和微血栓形成導致臟器損害為主要臨床表現。溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是兩類經典的TMA，也是引起急性腎損傷的重要原因。血漿置換為這兩種疾病的一線治療方法。HUS包括腹瀉相關性HUS，與細菌感染密切相關，治療通常遵循急性腎損傷的支持治療為主；無腹瀉的HUS又稱不典型HUS，為補體介導的TMA，典型表現為微血管溶血、血小板減少和急性腎損傷，系由編碼補體旁路途徑的調節蛋白基因異常，如H因子、膜輔蛋白、I因子基因突變，引起補體旁路途徑異常活化，引起細胞損傷和微血栓形成，導致疾病發生［33］。血漿置換可以清除抗體及突變的補體成分，結合免疫抑制治療發揮作用。Cao等［34］回顧性研究發現，C5單克隆抗體依庫麗單抗聯合血漿置換治療優于單用血漿置換。TTP是由于ADAMTS13缺陷或抗ADAMTS13抗體的存在導致活性下降，血漿置換為治療該病的首選方法，臨床懷疑TTP時，應啟動血漿置換治療，復發性TTP患者使用激素免疫抑制劑治療時，可以聯合血漿置換治療，每天置換1～1.5個血漿容量直到血小板計數正常，溶血消失［35-36］。

7 MM

MM是漿細胞的惡性腫瘤疾病，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白（游離輕鏈），同時伴有廣泛的溶骨病變及貧血、感染、腎功能損害等臨床表現。急性腎損傷是MM的常見并發癥，與短期死亡率升高呈相關性。MM導致管型腎病，尿游離輕鏈不僅引起腎小管堵塞，還可通過NF-κB炎癥通路造成對腎小管的直接毒性作用［37］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療MM，能夠迅速降低血游離輕鏈的水平，具有腎臟保護作用。合并嚴重腎損害時，單靠藥物治療，病情難以控制，聯合血漿置換可挽救生命。

上海瑞金醫院一項單中心回顧分析研究表明，MM合并急性腎損傷的患者，血漿置換組的腎功能完全緩解率高于未進行血漿置換組［38］。有關MM伴發急性腎損傷治療的系統綜述總結發現，血漿置換較藥物治療組脫離透析的比例較高，腎功能恢復在血漿置換組有優勢，但沒有明顯的生存獲益，也缺乏大型臨床試驗證據論證，因此不建議單用血漿置換治療MM［39］。Vedran等［40］研究顯示，在MM并發急性腎損傷的29例患者中，硼替佐米聯合血漿置換比單用硼替佐米治療血游離輕鏈下降明顯，采用3次及以上的血漿置換長期生存率優于2次血漿置換；對于MM患者血漿置換必須結合藥物化療才能提供腎功能較長時間的恢復期，提高患者生存率。

除上述疾病外，血漿置換在淀粉樣變性、冷球蛋白血癥等疾病并發的腎功能損害中也有所應用。應用血漿置換救治重癥腎病不可或缺，但在長期生存獲益方面仍有爭議，因此不能忽視針對病因的處理及必要的藥物治療。