高級別宮頸上皮內瘤變的篩查與治療現狀

丁瑤瑤，秦天生，魏林珍，馬曉梅，朱姣姣，陳凡

（甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院（甘肅省人民醫院），甘肅 蘭州 730030）

高級別宮頸上皮內瘤變是可以發展為浸潤性宮頸癌的癌前病變，對其治療和篩查已引起了人們的重視。近年來，隨著人乳頭瘤病毒（HPV）篩查手段的加強與陰道鏡檢查在臨床的廣泛應用，高級別宮頸上皮內瘤變的檢出率增高。研究發現，在11或12歲的常規年齡女性中增加HPV疫苗接種的覆蓋面，并在26歲之前對以前沒有充分接種疫苗的人進行補充疫苗接種，將有助于進一步減少宮頸異常病變［1］。然而對于低收入區的女性，應該評估HPV和細胞學檢測后高級別宮頸上皮內瘤變的風險，評估HPV和細胞學檢測的適用性［2］。在治療宮頸上皮內瘤變的過程中，也出現了一些問題，如過度診療、育齡期女性在治療了宮頸上皮內瘤變后出現了不良的產科后果等。本文將對以上問題做一綜述，為臨床研究提供理論基礎。

1 宮頸上皮內瘤變

低級別宮頸上皮內瘤變如果不干預治療，則會從低級別宮頸上皮內瘤變發展為高級別上皮內瘤變，最終發展為浸潤性宮頸癌。宮頸上皮內瘤變主要的致病因素是HPV感染。引起低級別宮頸上皮內瘤變的是HPV的1 315個高危亞型和46個低危亞型［3］。而導致高級別宮頸上皮內瘤變的是高危HPV 16和18型。HPV基因可與人類基因組整合，整合狀態的HPV過度表達E6和E7蛋白，其分別抑制p53和Rb基因，使機體最重要的2個抑癌基因失活，導致局部免疫力下降，HPV持續感染，感染的鱗狀細胞去分化和永生化狀態，因而形成局部鱗狀細胞的單克隆性過度增生，導致局部上皮內病變形成［4］。新的HPV感染通常是良性的、明確的，而未能明確表明進展為癌前病變即宮頸上皮內瘤樣病變3級（CIN3）、原位腺癌和最終癌癥的風險增加［5-6］。

2 宮頸上皮內瘤變與HPV檢測的情況

為了提高女性的生活質量，HPV篩查成為一項重要的預防措施。Castle等［7］研究發現，通過一輪或多輪HPV篩查和細胞學聯合檢測，可以提高高級別宮頸上皮內瘤變的檢出率。Baena等［8］研究發現，早期發現高級別的宮頸異常后進行HPV是ASCUS最有效的檢測策略。Rebolj等［9］研究發現，與細胞學篩查相比，高危HPV檢測出的CIN2級或更差多50%，CIN3級或更差多40%，并且在流行周期中宮頸癌多30%，這些數據顯示，與細胞學篩查相比，高危HPV的初篩有更高的敏感性。Ogilvie等［10］研究發現，將只進行了HPV檢測而未進行宮頸細胞學篩查的女性與只進行了宮頸細胞學篩查的女性隨訪48個月后相比較，HPV檢測陰性的婦女在48個月時發生CIN3+和CIN2+的可能性比宮頸細胞學篩查結果為陰性的女性顯著降低，結果表明，原發性HPV檢測比細胞學檢測能夠更早、更準確地檢測出宮頸新上皮化生。因為高危HPV檢測對宮頸上皮內瘤變有較低的特異性，過度轉診到陰道鏡檢查已經被指出是HPV檢測的一個主要問題［11］。美國最新的指南建議每隔5年進行一次HPV初步檢測，作為所有正在接受篩查的個體的首選篩查策略，進而取代細胞學檢測，以30歲時進行聯合檢測作為首選策略［12］。目前，S5甲基化試驗是細胞學和HPV16/18基因分型的一種替代方法，用于篩查高危型HPV陽性（hrHPV+）婦女，但尚未在低收入和中等收入國家得到廣泛驗證［13］。

在高級別宮頸上皮內瘤變的預防篩查中，HPV具有更高的靈敏度，因此，HPV檢測廣泛應用于臨床。在一些國家，HPV檢測正作為宮頸癌篩查的主要方法。HPV檢測可以實行自我采樣（將自我采樣需要的設備郵寄至婦女家中，婦女自己采集自身陰道樣本后回寄至實驗室）。對于大多數女性而言，HPV自我采樣比臨床醫生取樣更方便、減少尷尬、取樣的不適和更少痛苦。但是自我采樣是否與臨床醫生采樣的結果一樣準確，這是個使人擔心的問題。Arbyn等［14］研究發現關于檢測準確性，表明基于PCR的HPV檢測對檢測CIN2+和CIN3+同樣敏感，與臨床樣本相比，對自身樣本的特異性稍低。Polman等［15］進行了一項自我采集樣本與臨床醫生采集樣本的HPV檢測的臨床準確性的非劣效性研究，結果表明，對自我采集樣本和臨床醫生采集樣本進行HPV檢測，高級別宮頸上皮內瘤變具有相似的敏感性和特異性。另外，有研究表明，對尿液進行HPV檢測也是可行的，然而，研究只記錄了病毒學結果，迫切需要研究評估尿中HPV檢測的臨床準確性［14］。

3 宮頸上皮內瘤變的安全篩查間隔

已有臨床試驗表明，高危HPV檢測與宮頸細胞學篩查相比，能夠更早地發現高級別宮頸上皮內瘤變。Canfell等［16］研究為期5年的HPV篩查與2.5年的液基細胞學篩查相比較發現，在更長的時間間隔內初級HPV篩查的可接受率更高。在普通的人群篩查中，人HPV檢測比細胞學篩查能夠發現更多的陽性結果。Castle等［17］研究發現，越來越多的連續陰性聯合檢測（細胞學檢測與HPV檢測均為陰性），其敏感性主要是由于納入了HPV檢測。隨后對HPV陽性婦女進行分類檢測（通過使用細胞學和HPV16和18亞型的基因分型），以避免過度轉診到陰道鏡檢查和過度使用活檢，CIN3+風險大于10%被認為是建議婦女進行陰道鏡檢查的閾值［18］。但是，安全的篩查間隔具體時間尚未確定。一些國家已經將HPV篩查作為主要的篩查手段，如在荷蘭40歲或以上的HPV陰性婦女的篩查間隔將從5年延長至10年，這一擴展是基于成本效益模型的預測［19］。然而，人們仍然擔心間隔期癌癥的數量會增加。Dijkstra等［20］進行了一項人群篩查間隔為5年到14年隨訪研究，參與者根據細胞學和HPV檢測結果進行管理，研究發現HPV陰性試驗的長期保護作用的發現與以前報道的數據一致。從長期來看，細胞學檢查需要在較短的間隔時間內進行頻繁的檢測，因為細胞學檢查陰性的婦女患癌前疾病的風險不足以提供長期的保證［21］。HPV陰性的婦女患CIN3+的風險非常低，這表明荷蘭目前的篩查間隔延長至10年似乎是合理的。由于HPV陽性CIN3+的長期風險太高，無法支持將任何已使用的分診策略的篩查間隔延長至5年以上。

4 宮頸上皮內瘤變的治療

4.1 宮頸上皮內瘤變的治療方式 宮頸篩查使浸潤前病變即宮頸上皮內瘤變可被發現并得到適當治療，如果不治療，約30%的CIN3病例將發展為浸潤性癌癥［22］。Tainio等［23］研究發現約1/2的CIN2病變會在2年后消退，不到1/5的病變會有進展。因此，當低級別宮頸上皮內瘤變發展為高級別時就需要進行局部治療。宮頸上皮內瘤變的局部治療方式有冷凝治療、環形電切術（LEEP）與宮頸錐形切除術，不同的治療方式應用于不同級別的宮頸上皮內瘤變，也會產生不同的臨床效益與不良后果。Yin等［24］研究發現不能僅僅根據宮頸上皮內瘤變的等級來選擇治療方式，還應該根據患者的年齡、生育計劃、宮頸病變的大小來選擇，如對于小的宮頸上皮內病變，建議LEEPC或D以保存子宮頸正常的功能；宮頸上皮內病變超過宮頸面積2/3的患者應該選擇大環切除；CIN2的宮頸病變面積≥2/3的患者和/或腺體受累，但不能定期隨訪（如來自偏遠地區的患者）應進行LEEPA治療。Greene等［25］研究發現，冷凍療法在資源有限的環境中更有可行性，但對感染艾滋病病毒的婦女可能不太有效，因為艾滋病病毒呈陽性的婦女中HPV感染率很高。在這項針對女性艾滋病病毒感染者的隨機臨床試驗中，冷凍療法與LEEP相比，在24個月的隨訪中，復發宮頸疾病的風險明顯更高，LEEP療法的有效性可能是完全地去除了異常組織并且預防復發的HPV類型特異性免疫反應。不同治療方法（切除或消融）對未來侵襲風險的影響仍不清楚。這種風險的增加可能是由持續或復發性HPV感染或殘留的感染前疾病引起的，這些疾病可能更難檢測和預防［26-27］。也有研究發現，艾滋病病毒呈陽性的婦女對感染特別敏感，因此在局部治療后迅速獲得再感染，這使得艾滋病病毒呈陽性的婦女不僅患高級別宮頸上皮內瘤變的風險更高，而且患其他HPV相關腫瘤的風險也更高［28］。

4.2 過度治療的后果與臨床效益相平衡 在臨床中，在治療效果和醫源性傷害之間找到平衡通常是具有挑戰性的。患有宮頸上皮內瘤變的女性的年齡一般與生第一個孩子婦女的年齡相似，而宮頸上皮內瘤變的局部治療與產科的不良結局有關，如早產（包括自然分娩和先兆早產）、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、分娩方式、分娩時間、分娩誘導、催產素使用、出血、鎮痛、宮頸環扎術和宮頸狹窄。新生兒不良結局包括低出生體重、新生兒重癥監護入院、死產、Apgar評分小于7分和圍產期死亡率高。具體的機制尚不清楚，可能與HPV的持續感染與局部治療后宮頸組織的機能不全有關。有研究表明，宮頸錐形切除術（CKC）后宮頸可能產生瘢痕，增加了宮頸管粘連或狹窄的風險，可能會降低自然受孕能力［29］。Kyrgiou等［30］研究發現，孕前或妊娠早期對宮頸的局部治療，尤其是錐切后，會增加早產風險和隨后妊娠的不良后遺癥，宮頸治療與總體、嚴重和極端早產、自發性早產、先兆早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、低出生體重、新生兒入院和圍產期死亡的風險增加有關；與未接受治療的對照組相比，接受治療的婦女宮頸環扎術的比率顯著增加；而宮頸的局部治療對于分娩方式、產程時間、引產率、鎮痛使用、狹窄率和出血無明顯影響；與未經局部治療的對照組相比，錐切使早產的比例增加了4倍，早產風險與錐切的深度與體積直接相關，隨著錐切深度的增加而增加，即使切除深度小于10 mm，早產風險也會增加；切除深度＞10 mm，早產風險幾乎是前者的2倍；15～17 mm的早產風險是3倍，切除20 mm的早產風險高達5倍。盡管如此，高級別宮頸上皮內瘤變切除不徹底會增加其發展為浸潤性宮頸癌的機率。Arbyn等［31］研究發現，陽性切除邊緣顯著增加了殘留或復發CIN2+的風險；然而，考慮到早產風險增加的可能性，陰性切除邊緣的實現需要與育齡婦女宮頸切除術的深度相平衡。邢芙玲等［32］研究發現，冷刀-電刀-冷刀子宮錐切（C-E-CKC）手術方法可將冷刀與電刀優點相結合，既能保證病灶切除的完整性，又能減少對宮頸組織的損傷，治療高級別宮頸上皮內瘤變時與傳統CKC方法臨床療效相當，且可能降低妊娠后胎膜早破及早產的風險。

臨床中，對育齡期女性進行宮頸上皮內瘤變局部治療時，應該考慮到局部治療造成的不良產科后果，優化治療增加健康妊娠的機會，但是不能損害宮頸治療的臨床效益。Bhuyan等［33］研究發現，對VGX-3100有反應的宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）婦女能夠避免手術，臨床結果與接受常規手術治療的安慰劑對照組相當。這些發現將對VGX-3100治療效果持久性延伸至1.5年并支持VGX-3100可作為手術的替代方案。另外研究發現，Nr-CWS是一種安全有效的治療宮頸HSIL的藥物，尤其適用于宮頸管無病變的病例［34］。

4.3 在老年人中高級別宮頸上皮內瘤變的檢測方式與治療情況 在世界范圍內，建議停止宮頸癌篩查的年齡一般在50～70歲之間。但由于缺乏證據停止宮頸癌篩查的年齡，老年婦女的宮頸病變發病率和死亡率仍然很高。Malagón等［35］進行了一項老年、未接種、HPV陰性婦女的最后篩查年齡和宮頸病變的剩余終生風險的模型研究，研究表明，當子宮切除術未被排除在分母之外時，40歲及以上婦女宮頸病變的發病率可能被大大低估，從分母中不排除子宮切除術80～84歲婦女的宮頸病變發病率高達71%。55歲之前進行篩查，在晚年宮頸病變的發病率較高，但在75歲左右繼續進行細胞學篩查，則晚年宮頸病變風險逐漸降低；然而，在55歲后進行陰性高危型HPV檢測或聯合檢測的婦女，預計在余生中宮頸病變的風險較低，比堅持繼續進行細胞學篩查的婦女風險更低；65歲以后的宮頸病變篩查在細胞學篩查中可能仍然具有成本效益。在這些年齡后繼續對婦女進行篩查也有增量益處，盡管這些益處隨著年齡的增長而下降。

5 HPV疫苗接種對宮頸上皮內瘤變的影響

在發達國家HPV疫苗得到了廣泛的應用。HPV疫苗的接種對于宮頸疾病的預防是一個重要措施。Palmer等［36］的一項回顧性的研究發現，與1988年出生的未接種HPV疫苗的婦女相比，1995年和1996年出生的接種了HPV的婦女宮頸上皮內瘤變CIN3級或更差從0.59%下降至0.06%，減少了89%，CIN2級或更差減少了88%，以上結果顯示了在接種了HPV疫苗后，所有級別的宮頸上皮內瘤變的發病率顯著減少，在12～13歲常規免疫后疫苗效力估計為80%或更高，研究還發現在提供常規免疫的隊列中，未接種疫苗的婦女表現出群體保護。Porras等［37］研究發現，二價HPV疫苗對初次接種時HPV16/18陰性的婦女中由HPV16和18引起的CIN2+的發展具有幾乎100%的療效，在接種疫苗后11年的時間點也觀察到了保護作用，這表明保護作用不會隨著時間的推移而減弱，這項研究說明HPV疫苗對HPV16/18感染和相關的癌前病變提供了持久的保護，支持了浸潤性宮頸病變是可預防的觀點。不僅如此，Lukic等［38］前瞻性研究首次證明了疫苗在預防潛伏性HPV感染的“再激活”方面的臨床有效性，在外陰宮頸HSIL手術治療后接種四價HPV疫苗對預防復發有幫助。另外，p16蛋白免疫組化過表達作為診斷為HSIL（CIN2）的年輕女性上皮內疾病持續或復發切除后的預后因素的作用，HPV疫苗接種對HSIL（CIN2）p16+年輕女性的療效有待評估［39］。

綜上所述，高級別宮頸上皮內瘤變可能發展為浸潤性宮頸癌。實現高級別上皮內瘤變的發病率顯著下降，主要的著手點包括：細胞學的篩查與高危HPV的檢測、高級別宮頸上皮內瘤變的治療以及人類HPV疫苗的接種。宮頸HSIL（CIN2）自發性消退的預測因素包括陰道鏡檢查結果、細胞學結果［40］。在臨床中以上三個方面進行的過程中很大程度上降低了宮頸疾病發病率的同時也帶來了一系列的問題。例如過度診療與臨床效益之間的平衡、育齡期女性的宮頸上皮內瘤變與產科不良后果之間的平衡以及安全的篩查間隔。許多研究發現HPV檢測較細胞學篩查更為敏感，但HPV檢測的安全有效的篩查間隔具體時間尚未確定。與細胞學篩查相比，HPV檢測也存在一個缺點，即特異性較低，導致了宮頸上皮內瘤變的發病率增加，分診陰道鏡的病例增多，也促進了過度診斷與宮頸上皮內瘤變的局部治療，最終導致過度治療尤其是造成了育齡期女性的產科不良后果。在未來的研究中，如何平衡宮頸上皮內瘤變篩查治療的臨床效益與過度診療造成的不良后果之間的關系是必然趨勢，也是指導臨床診療理論的重要內容。因此，需要我們進一步的研究相關內容，更好地指導臨床實踐與診療。