多發性骨髓瘤相關性肺炎的研究進展

陳熙，李海龍

(甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730030)

0 引言

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種單克隆漿細胞增殖性疾病，主要表現為骨髓漿細胞異常增生、貧血、腎功能損害、高鈣血癥、感染等[1]。因造血干細胞移植后患者復發的幾率較大，且移植費用昂貴。因此，目前化療仍是MM 的主要治療方案。但MM 患者化療后常常伴隨嚴重的感染，這極大的影響了患者的生存率和生活質量。

1 MM 的免疫系統

人體中抵御細菌入侵的包括體液免疫和細胞免疫。細胞免疫中一種非常重要的免疫細胞是吞噬細胞，其對細菌及病毒均有殺傷作用。體液免疫則主要通過產生抗體來發揮免疫作用。抗體不僅自身可以與外源入侵的細菌及病毒結合破壞細胞，并且可通過增強吞噬細胞的作用而發揮免疫作用。但是MM 患者因產生的漿細胞不成熟，導致患者對于細菌和病毒的抵抗力大大減低，并容易出現同一細菌的反復感染。其次，MM 因為存在丙種球蛋白過量，但免疫活性血清球蛋白明顯降低，這也是 MM 患者反復發生的細菌感染的原因之一。MM 患者肺炎可表現為微小浸潤到肺葉實變不等[2]。

2 藥物相關性肺炎

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調節和抗細胞因子作用。其治療多發性骨髓瘤的機制主要為抗血管生成、基質細胞干預、骨髓瘤的粘附特性和對自然殺傷細胞的刺激[3]。但該藥引起的副作用也不可忽視。Ati 等[4]曾報道一例MM 患者，發現沙利度胺與類固醇類藥物聯用后可并發閉塞性細支氣管炎機化性肺炎，患者可表現為持續性發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，胸部CT 可出現間質肺泡浸潤，磨玻璃樣實變影，在停用沙利度胺后，患者癥狀緩解，同時肺部影像學表現完全消失。Kang等[5]曾報道一例63 歲MM 患者服用沙利度胺5月(100mg/d)后，開始出現持續性干咳和勞力性呼吸困難，聽診雙肺呼吸音粗，肺功能檢查提示限制性通氣障礙，痰培養未檢出抗酸桿菌、卡氏肺囊蟲和真菌，胸部CT 顯示雙側肺斑片狀磨玻璃影，提示間質性肺炎和輕度支氣管擴張；期間停用沙利度胺一月病情未進展，但繼續服用后復查胸部CT 病灶較前增多、呼吸困難加重，隨后完全停用沙利度胺后好轉。因此在MM 患者治療中，當出現不明原因的持續性呼吸道癥狀時，應該警惕藥物引起的潛在肺部炎癥。

3 曲霉菌肺炎

曲霉菌屬于真菌，包括煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉，通常會對免疫受損的個體造成輕度感染，但也會導致危及生命的疾病[6]。黃曲霉常見于發霉的食物，雜色的曲霉菌可在室內環境中引發哮喘，煙曲霉菌是曲霉菌屬中最重要的人類病原體，它通過呼吸道進入人體，在患有囊性纖維化、感染人類免疫缺陷病毒或通過干細胞/器官移植康復的免疫受損患者中可引起過敏性支氣管肺曲霉病、慢性肺曲霉菌病和侵襲性曲霉病[7]。MM 患者治療前及治療后均易受到各種機會性感染。可能與MM 患者對感染的易感性增加、B 細胞功能障礙(如低丙種球蛋白血癥)和T 細胞、樹突狀細胞、NK 細胞的異常有關[8]。Chim 等[9]曾報道一例MM，該患者在服用馬法蘭和激素化療期間同時感染了費氏曲霉和單純皰疹病毒，該患者表現為發燒、咳嗽、咯血和氣短史，體格檢查顯示病人面色蒼白，發熱，呼吸急促，周圍發紺，其肺部表現為雙側肺內多發結節，并有空洞形成。據報道，多發性骨髓瘤感染侵襲性肺炎球菌的風險很高，在血液系統惡性腫瘤中達62.8%[10]，該類患者可通過支氣管肺泡灌洗檢查診斷。治療上可給予抗病毒(阿昔洛韋)和抗真菌(兩性霉素B) 等。Fuchs 等[8]研究表明，在669 例平均年齡為62 歲的MM 患者中患曲霉菌肺炎的達6.2%，該病在同時患有其他基礎疾病的患者和接受3 種或3 種以上骨髓瘤藥物治療的患者中更常見。因此在MM 患者的治療過程中需要臨床醫生及時預防和診斷該類疾病，盡量給予積極治療，避免嚴重感染導致的不良預后。

4 巨細胞病毒性肺炎

人類巨細胞病毒(Human cytomegalo virus，HCMV) 是一種β 皰疹病毒，其全球血清陽性率為60%-90%，其在免疫低下患者中感染率明顯增高[11]。HCMV 感染通常是相對良性的，但免疫功能低下的人可能會出現嚴重的疾病[12]。Taniguchi等[13]曾報道一例MM，經給予硼替佐米加地塞米松治療后，出現雙側巨細胞病毒性肺炎合并單純皰疹病毒感染，最終患者因敗血癥而死亡。硼替佐米可抑制T 細胞功能，從而降低患者細菌和病毒的抵抗力，增加了用藥期間感染的風險[14]?？梢妼τ诖祟惢颊邞撛缙谶M行病毒、細菌及真菌檢查是相當必要的。

5 卡氏肺孢子蟲肺炎

MM 可引起免疫系統失調，從而導致功能性低丙種球蛋白血癥，抗原刺激后出現的低抗體反應、補體激活缺陷、中性粒細胞與樹突狀細胞功能改變和腎功能衰竭[15]。因此MM 可合并卡氏肺孢子蟲肺炎，其胸部X 線片表現為單側實變和彌漫性間質增厚，但臨床中主要通過痰檢查或支氣管肺泡灌洗來診斷，卡氏肺孢子蟲肺炎常侵犯細胞免疫缺陷患者[16]，但MM 常表現為體液免疫缺陷[17]。故肺孢子蟲侵犯MM 患者的具體原因尚不清楚。但研究顯示，在未經治療的患者中，代表輔助T 細胞的CD4+T 細胞在三項研究中顯示減少[18-20]，在第四項研究中顯示在正常范圍內[21]，而代表抑制T 細胞的CD8+T 細胞在三項研究中顯示正常，只有一項研究顯示CD4ICD8 比率顯著降低[18-21]。這可能是MM 患者感染肺孢子蟲的原因。對于該類患者，經給予甲氧芐啶磺胺甲惡唑也許可以取得較好的效果[22]。Christopher 等[23]報道了3 例MM 合并肺孢子肺炎，表現呼吸困難、乏力、咳嗽、發熱等癥狀，其CT 分別表現為毛玻璃樣滲出和片狀實變、肺葉廣泛的間質纖維化及彌漫性空洞實變和少量胸腔積液?？ㄊ戏捂咦酉x是一種機會性真菌病原體，常經空氣傳播，只在人類呼吸道內定植，常侵犯免疫受損的患者，如HIV 等[24]。MM 患者接受26S 蛋白酶體抑制劑后，可表現出較高的感染風險，可能是該藥物阻礙了淋巴細胞的功能。對于MM 患者，目前不主張進行預防性的使用磺胺甲惡唑+甲氧芐啶[23]。

6 傷寒沙門菌肺炎

傷寒沙門菌是一種革蘭氏陰性菌，是傷寒的致病菌，其可通過受污染的水、食物傳播，或通過接觸急性或慢性感染者的糞便傳播。常累及胃腸道系統，由該病原體引起的侵襲性菌血癥見于免疫低下的患者、激素使用者、慢性肝和腎感染患者，其導致肺部感染者較少見。Khan 等[25]曾報道一例MM患者同時合并傷寒沙門菌肺炎，其除了MM 的表現外，有極度煩躁不安、急性發作性呼吸困難、血氧飽和度減低等表現，血液和呼吸道分泌物可檢測出傷寒沙門菌，其對氨芐青霉素、復方新諾明、萘啶酸、環丙沙星、氯霉素和頭孢曲松敏感；胸片表現為斑片陰影，此類患者常需要口服或非腸道抗生素治療2 周。傷寒沙門菌對多種抗生素耐藥，目前推薦使用頭孢曲松等第三代頭孢菌素作為一線治療；如果對喹諾酮類藥物敏感，可繼續使用氟喹諾酮類藥物，如環丙沙星[26]。

7 肺炎鏈球菌肺炎

肺炎鏈球菌是一種常見的定植于上呼吸道的病原體，可導致非侵襲性疾病(如中耳炎和鼻竇炎)和侵襲性疾病(包括肺炎、敗血癥和腦膜炎)[27]。肺炎鏈球菌肺炎也是MM 患者中常見的一類疾病[28]，其在MM 患者中導致的肺炎和敗血癥的占比分別為66%和23%[27]。侵襲性肺炎球菌在侵襲肺部組織的同時，會破壞組織上皮或內皮屏障[29,30]，受累患者可表現為菌血癥和嚴重的肺部炎癥[31]。Jautz等[1]曾報道一例老年菌血癥肺炎鏈球菌肺炎，患者表現為反復發燒、咳嗽、寒顫，聽診可聞及左肺基底部濕啰音，伴隨口周和鼻部單純皰疹；肺部X 線顯示左肺下葉實變影；血液及痰培養顯示肺炎鏈球菌陽性，其表現為總蛋白升高和低白蛋白血癥，隨后的檢查發現患者合并MM，經給予芐青霉素、阿莫西林、伐昔洛韋等藥物治療后患者肺部炎癥和皮膚皰疹緩解，治療總時間為14 天。肺炎鏈球菌感染時，機體的體液免疫發揮了重要作用，因此預防肺炎鏈球菌感染的策略包括接種肺炎球菌疫苗和靜脈注射免疫球蛋白治療[32,33]。

8 新型冠狀病毒病(COVID-19)

目前國內外流行的傳染病“新型冠狀病毒病(COVID-19)”，其主要感染40-60 歲的中老年人，尤其是合并有基礎疾病的患者[34]。COVID-19是一種單鏈RNA 病毒，主要通過血管緊張素Ⅱ受體，損害全身多系統，但以肺部炎癥最重。COVID-19 可引起患者免疫系統紊亂，導致免疫細胞損傷，免疫功能下降。嚴重患者出現ARDS 和感染性休克[35]。像MM 患者，本身存在免疫力下降的患者，更易感染COVID-19。同時MM 患者本身感染其他細菌與病毒時，也可表現為發熱、咳嗽、呼吸困難。其肺部CT 可出現磨玻璃樣陰影。易與COVID-19 混淆。張等[36]曾報道一例癥狀性MM合并COVID-19，該患者的COVID-19 表現并不典型，只出現了胸悶和呼吸急促，而沒有咳嗽和發熱。胸部CT 顯示兩個胸膜下間隙有多處磨玻璃混濁和氣腫，經給予托昔利單抗治療后患者COVID-19 痊愈，且MM 相關實驗室檢查結果恢復正常。

因COVID-19 可引發細胞因子風暴，IL-6 一般是升高的。癥狀性MM 也可表現為IL-6 增加，推測以IL-6 受體為靶點的單克隆抗體對于COVID-19 與MM 均有效[37,38]。此外相關指南報道指出洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹等藥物也是治療COVID-19 的有效藥物[39,40]。

Li 等[41]曾報道一例在新冠病毒爆發區診斷的一名MM，該患者伴隨者嚴重的肺部炎癥，并且進展極快，尤其在像MM 這種免疫功能低下的癌癥患者中，并建議在這類患者中暫?；煟⒃缙陟o脈注射免疫球蛋白、干擾素a 和口服抗病毒藥物治療效果尚可。

9 小結

MM 患者因漿細胞異常，產生的正常免疫球蛋白和中性粒細胞減少，導致了較高的感染風險。除外以往的孢疹病毒、常見的細菌(肺炎鏈球菌)、肺孢子蟲、傷寒沙門菌、巨細胞病毒等病原體外，目前流行的COVID-19 也是MM 患者可能感染的病毒。這就需要血液科醫生通過臨床檢驗與檢查，及早明確診斷，從而有效隔離相關感染的患者。進行有效的針對性的治療。