調(diào)整閾值的D-二聚體聯(lián)合Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分診斷下肢深靜脈血栓形成患者非高危肺血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

沈酥雯， 袁洪新， 袁 鵬， 岳天華， 鮑柏軍， 紀(jì)易斐， 江 楓， 趙 輝， 肖明兵

臨床上下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）最常見(jiàn)，而肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）通常發(fā)生于下肢靜脈血栓部分脫落并進(jìn)入肺循環(huán)時(shí)［1-2］。根據(jù)肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是否存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，高危患者需盡快接受介入溶栓治療，非高危患者臨床癥狀和體征缺乏特異性，很可能漏診，診斷常取決于臨床評(píng)估和客觀診斷試驗(yàn)［3］。CT肺動(dòng)脈造影普及顯著提高了PE檢出率，診斷靈敏度為83%，特異度為96%［4］，但也存在過(guò)度應(yīng)用情況，而且對(duì)血栓脫落可能大的患者檢查時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)和搬動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)較大，因此Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分及D-二聚體仍為PE較常見(jiàn)的篩選辦法。有研究表明，常規(guī)D-二聚體檢測(cè)急性PE的靈敏度約為97%，但特異度僅20%～50%［5］，而根據(jù)年齡斷層調(diào)整的D-二聚體閾值水平，即≤50歲以500 μg/L，＞50歲以5 000 μg/L作為閾值，可在保持較高診斷靈敏度情況下顯著提高特異度［6-7］。有研究嘗試對(duì)患者先行Wells評(píng)分評(píng)估，對(duì)低危患者以調(diào)整閾值的D-二聚體再次評(píng)估，結(jié)果顯示該方法對(duì)PE有排除診斷價(jià)值［8］。關(guān)于這兩種評(píng)估方法對(duì)于下肢DVT伴非高危PTE患者診斷價(jià)值的研究較少。為進(jìn)一步有效識(shí)別出非高危PTE患者，而不只是追求針對(duì)PTE作出排除診斷，本研究分析下肢DVT伴非高危PTE患者臨床特征，評(píng)價(jià)根據(jù)上述年齡斷層調(diào)整閾值的D-二聚體水平聯(lián)合Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分對(duì)該類患者的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年8月1日至2021年5月30日在南通大學(xué)附屬醫(yī)院因下肢DVT入院并接受CT肺動(dòng)脈造影檢查的475例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受下肢靜脈造影和CT肺動(dòng)脈造影，參照2018年我國(guó)PTE診治與預(yù)防指南［9］診斷為DVT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①下肢靜脈造影未見(jiàn)血栓形成；②病例資料或?qū)嶒?yàn)室資料提供不完全；③血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。根據(jù)CT肺動(dòng)脈造影結(jié)果，將患者分為單純下肢DVT組和伴非高危PTE組。

1.2 質(zhì)量控制

由2名以上醫(yī)師嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估納入患者Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分，其中1名為副主任醫(yī)師。

1.3 血漿D-二聚體檢測(cè)

采集患者清晨空腹靜脈血2 mL，加入到含有枸櫞酸鈉溶液（CTAD）緩沖的真空采血管中，3 000 r/min離心20 min，將上層血漿移至Stago STA型全自動(dòng)血凝儀（法國(guó)Stago公司）進(jìn)行分析，全過(guò)程在2 h內(nèi)完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組對(duì)比用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料構(gòu)成比對(duì)比用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），比較曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

入組475例患者中單純下肢DVT組346例，伴非高危PTE組129例，患者基本情況見(jiàn)表1。伴非高危PTE組患者右側(cè)下肢DVT比例、調(diào)整閾值的D-二聚體陽(yáng)性比例顯著大于單純下肢DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組下肢DVT患者基本情況

調(diào)整閾值的D-二聚體、原始D-二聚體對(duì)下肢DVT伴非高危PTE的診斷價(jià)值比較顯示，調(diào)整閾值的D-二聚體、原始D-二聚體診斷陽(yáng)性靈敏度、特異度分別為82.9%、27.7%，100%、1.7%。Wells評(píng)分評(píng)估伴非高危PTE患者低度、中度、重度危險(xiǎn)的確診率分別為3.0%（1/33）、18.2%（62/341）、65.4%（66/101），其評(píng)估高度、低度可能PTE的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為65.4%、3.0%；修正Geneva評(píng)分評(píng)估伴非高危PTE患者低度、中度、重度危險(xiǎn)的確診率分別為50.0%（1/2）、12.2%（31/254）、44.3%（97/219），其評(píng)估高度、低度可能PTE的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為44.3%、50.0%，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分的危險(xiǎn)分層(n)

調(diào)整閾值的D-二聚體、Wells評(píng)分、修正Geneva評(píng)分、調(diào)整閾值的D-二聚體＋Wells評(píng)分、調(diào)整閾值的D-二聚體＋修正Geneva評(píng)分診斷下肢DVT伴非高危PTE的ROC AUC分別為0.553（95%CI=0.497～0.610）、0.724（95%CI=0.670～0.779）、0.698（95%CI=0.645～0.750）、0.751（95%CI=0.701～0.802）、0.727（95%CI=0.678～0.777）（圖1），相應(yīng)診斷價(jià)值見(jiàn)表3。

圖1 不同評(píng)估方法診斷伴非高危PTE的ROC曲線

表3 不同評(píng)估方法診斷伴非高危PTE的診斷價(jià)值（%）

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道顯示，下肢DVT患者并發(fā)PTE發(fā)生率為30%～71%，PTE患者病死率約為30%［10］。急性高危PTE起病快，發(fā)病1 h內(nèi)病死率可達(dá)11%［11］。部分患者起病前無(wú)任何征兆，但綜合臨床判斷及綜合評(píng)分可幫助區(qū)分PTE疑似患者，以在實(shí)施特殊檢查前初步評(píng)估PTE可能性，提高PTE確診率及CT肺動(dòng)脈造影陽(yáng)性率。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）急性PE診斷和管理指南中提倡細(xì)化急性PE分布和診斷，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的非高危PTE患者應(yīng)考慮采用臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)PE嚴(yán)重程度指數(shù)（PESI）進(jìn)一步評(píng)估，若得到及時(shí)診治，可有效改善患者預(yù)后［12］。因此，早期識(shí)別出該類患者具有重要臨床價(jià)值。

D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，常作為凝血功能障礙性疾病和血栓性疾病診療檢測(cè)指標(biāo)，其表達(dá)水平受到多種因素如年齡、種族等影響。正常閾值范圍內(nèi)D-二聚體水平陰性基本可排除VTE診斷，但缺乏特異性，其應(yīng)用受限。本研究結(jié)果顯示，兩組患者間傳統(tǒng)D-二聚體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而按年齡調(diào)整閾值后D-二聚體陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，診斷靈敏度達(dá)82.9%，特異度也明顯升高為27.7%。這一結(jié)果在可疑PE患者中也得到證實(shí)［13-14］。本研究中患者右下肢DVT較左下肢更易發(fā)生PTE，考慮原因：①左髂總靜脈受到右髂總動(dòng)脈橫跨壓迫，對(duì)大塊PTE發(fā)生起保護(hù)作用［15-16］；②右髂總靜脈與下腔靜脈成銳角，右下肢血栓易脫落并隨血流進(jìn)入肺循環(huán)引起PTE。

Wells評(píng)分最初于1998年確定，目前臨床應(yīng)用的是簡(jiǎn)化版［17］。Geneva評(píng)分現(xiàn)主要應(yīng)用的是修正版［18］。Wells量表中對(duì)“除PE外其他診斷可能性小”的評(píng)估主觀性較強(qiáng)，且老年患者可能伴有多種疾病，部分心肺疾病的癥狀、體征與PTE常見(jiàn)臨床癥狀和體征易混淆，極易造成臨床誤診［19］，而該指標(biāo)在量表評(píng)分中占較大比重，對(duì)最終評(píng)分結(jié)果可產(chǎn)生較大影響。Wells量表中另一評(píng)分指標(biāo)為“DVT癥狀和體征”，本研究中DVT患者均以下肢靜脈造影為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其中部分患者無(wú)下肢腫脹或僅有下肢疼痛癥狀，因此該項(xiàng)不得分，使得診斷靈敏度僅為51.2%。修正Geneva量表中將癥狀細(xì)分為單側(cè)下肢疼痛（3分）、下肢深靜脈觸痛及單側(cè)水腫（4分），使本研究中患者修正Geneva評(píng)分相對(duì)高于Wells評(píng)分，其靈敏度達(dá)75.2%，但特異度有所下降，這與蘇成銘等［20］研究結(jié)果一致；非高危PTE患者胸悶、呼吸困難為主訴的占比為93%，咯血僅占7%，且PTE發(fā)病近年來(lái)有年輕化趨勢(shì)。此外，兩個(gè)量表中僅在1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)才能得分，而實(shí)際臨床中部分手術(shù)患者存在過(guò)分焦慮，使得制動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后飲食習(xí)慣改變等，引起術(shù)后1個(gè)月以上患者下肢DVT或PTE發(fā)病率升高。這些因素均導(dǎo)致Wells量表及修正Geneva量表的檢出率降低。本研究嘗試將上述評(píng)分量表與根據(jù)年齡調(diào)整閾值的D-二聚體結(jié)合進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示調(diào)整閾值的D-二聚體＋Wells評(píng)分的AUC最大，診斷靈敏度提升至92.2%，特異度達(dá)31.5%，對(duì)下肢DVT伴非高危PTE的診斷檢出價(jià)值最高。

綜上所述，調(diào)整閾值的D-二聚體聯(lián)合Wells評(píng)分對(duì)下肢DVT伴非高危PTE的診斷價(jià)值較高。本研究不足之處是未對(duì)CT肺血管造影陰性患者進(jìn)一步行肺動(dòng)脈造影驗(yàn)證，可能導(dǎo)致亞段以下PE漏診。鑒于本研究結(jié)果，后期擬針對(duì)Wells量表進(jìn)行優(yōu)化，建立可用于內(nèi)科下肢DVT患者的非高危PTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步簡(jiǎn)化診斷流程，提高Wells評(píng)分的預(yù)測(cè)效能。