追蹤細(xì)胞的身影
——記香港大學(xué)機(jī)械工程系副教授林原

王艷敏

“21世紀(jì)是生物學(xué)的世紀(jì)”，在世紀(jì)之初，就陸續(xù)有力學(xué)或物理學(xué)領(lǐng)域的研究者進(jìn)入生物學(xué)領(lǐng)域。他們功底扎實(shí)，從各自的學(xué)術(shù)背景出發(fā)，為新世紀(jì)的生物學(xué)研究帶來了新穎的角度和特別的思路，不斷幫助人類更深入地理解生命過程。

顯微鏡下的細(xì)胞世界精彩程度毫不亞于人類社會(huì)。在周圍力學(xué)環(huán)境隨時(shí)間不斷改變的情況下，細(xì)胞黏附與延展、細(xì)胞遷移、細(xì)胞受損、細(xì)胞收縮……每一種過程，都值得科學(xué)家深入探索。來自香港大學(xué)（以下簡稱“港大”）機(jī)械工程系的副教授林原正是細(xì)胞力學(xué)領(lǐng)域的癡迷者。他長期從事細(xì)胞和分子生物力學(xué)、細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和機(jī)械表型，以及生物材料力學(xué)的理論與實(shí)驗(yàn)研究，研究成果多次獲選國際著名期刊封面文章或重點(diǎn)推薦文章。多年來，理論研究出身的林原堅(jiān)持理論與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合的方式追蹤細(xì)胞身影，期望早日做出實(shí)用的產(chǎn)品，造福社會(huì)。

不拘一格 交叉研究

20世紀(jì)70年代，林原出生于中國西南林城貴陽的一個(gè)大學(xué)教師家庭。父母的謙遜和博學(xué)影響著少時(shí)的林原，上學(xué)后他各科成績名列前茅，中學(xué)時(shí)尤其鐘情數(shù)學(xué)和物理。1995年，林原不負(fù)所望，考入清華大學(xué)（以下簡稱“清華”）工程力學(xué)專業(yè)，并分別于1999年和2001年獲得學(xué)士學(xué)位和碩士學(xué)位。

林原

林原碩士畢業(yè)的那個(gè)春天，恰逢清華90周年華誕，慶祝活動(dòng)層出不窮。時(shí)任中共中央總書記江澤民在校慶典禮上向全國的大學(xué)生提出殷切希望，希望他們成為理想遠(yuǎn)大、熱愛祖國的人，成為追求真理、勇于創(chuàng)新的人，成為德才兼?zhèn)洹⑷姘l(fā)展的人，成為視野開闊、胸懷寬廣的人，成為知行統(tǒng)一、腳踏實(shí)地的人。多年以后，這些話猶在林原耳邊。就在那年，伴隨著隆重的儀式和殷切的囑托，林原滿懷憧憬踏上了出國留學(xué)的旅途。

在美國布朗大學(xué)，世界固體力學(xué)的重鎮(zhèn)，大師云集，林原如饑似渴地汲取知識(shí)。其間，他不僅系統(tǒng)學(xué)習(xí)了力學(xué)課程，順利推進(jìn)固體力學(xué)博士學(xué)業(yè)，同時(shí)還因?yàn)樾蘖?xí)了大量數(shù)學(xué)課程，獲得了應(yīng)用數(shù)學(xué)的碩士學(xué)位。博士期間，林原師從美國國家科學(xué)院、美國國家工程學(xué)院、美國藝術(shù)與科學(xué)院三院院士L.B.佛羅伊德（L.B.Freund）教授。作為固體力學(xué)界的泰斗，L.B.佛羅伊德始終對科研保持著強(qiáng)烈的好奇心和進(jìn)取心。幾十年中，他不斷探索著固體力學(xué)的各個(gè)新分支，從斷裂力學(xué)到薄膜材料力學(xué)，再到細(xì)胞力學(xué)，每在一個(gè)新方向獲得不朽的建樹后，又興之所至，轉(zhuǎn)移到下一個(gè)前沿領(lǐng)域中。

當(dāng)林原來到布朗大學(xué)時(shí)，L.B.佛羅伊德教授的興趣正停留在剛剛興起的細(xì)胞力學(xué)上。此時(shí)，生物學(xué)研究的熱門方向依然是基因?qū)W，與數(shù)學(xué)、物理學(xué)的交叉研究依然非常少。但是許多難以理解的問題其實(shí)都指出了這種交叉研究的必要性。林原參與的第一個(gè)課題，是關(guān)于細(xì)胞黏附的過程?！拔液蛯?dǎo)師需要建立一個(gè)理論模型來對這個(gè)過程進(jìn)行描述。起初我對生物、統(tǒng)計(jì)力學(xué)所知甚少，所以花費(fèi)了許多時(shí)間惡補(bǔ)。一邊學(xué)習(xí)一邊研究，就這樣一點(diǎn)點(diǎn)地推進(jìn)課題?！惫Ψ虿回?fù)有心人，最終，林原在L.B.佛羅伊德的指導(dǎo)下，合作發(fā)表了細(xì)胞力學(xué)領(lǐng)域非常經(jīng)典的一篇論文，為后續(xù)研究者提供了極具價(jià)值的參考。

與L.B.佛羅伊德的合作研究，讓林原真正感受到了科研的樂趣和價(jià)值所在。L.B.佛羅伊德在科研和教學(xué)上親力親為、一絲不茍的態(tài)度，也給林原留下了深刻印象?！八谡n堂上教我們的題，每一道的答案他都會(huì)算。甚至是一些新軟件的操作，他也總是比我們這些年輕人還熟練。L.B.佛羅伊德帶研究生，一般同時(shí)只帶兩三名，用心對待每個(gè)人，事無巨細(xì)地檢查我們的工作成果。”L.B.佛羅伊德的學(xué)術(shù)風(fēng)格讓林原肅然起敬，并且在后來深深烙印在了林原身上。

布朗大學(xué)為好學(xué)者安排了五花八門的學(xué)術(shù)講座。林原平時(shí)除了上課、做研究，最大的愛好就是聽講座?！笆苎v座的學(xué)者們學(xué)術(shù)背景各不相同，即便是同一個(gè)研究領(lǐng)域的人，他們切入研究的角度也不同，這些前沿的、交叉的研究內(nèi)容，給了我許多靈感。”正是在這樣的氛圍中，林原養(yǎng)成了不拘一格、交叉研究的科研特色，為此后的研究奠定了基調(diào)和方向。

以突出的成果從布朗大學(xué)取得博士學(xué)位后，林原選擇了回國。中國香港中西融合的社會(huì)環(huán)境，以及港大自由蓬勃的學(xué)術(shù)氛圍，吸引了他的目光。“當(dāng)時(shí)，我受邀來港大作報(bào)告，心里也有學(xué)成歸國的想法，交談后便順理成章地接受了這份教職。”在港大，林原又拾起了自己在清華時(shí)養(yǎng)成的踢足球愛好，還成為學(xué)校教師球隊(duì)的隊(duì)長?！盀樽鎳】倒ぷ?0年”的體育精神，被林原無意中帶到了港大。

實(shí)驗(yàn)為主 輔以理論

在港大，林原的第一個(gè)項(xiàng)目是關(guān)于細(xì)胞的遷移過程?！盎仡櫖F(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展史，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，許多重要的突破和創(chuàng)新均來自自然啟發(fā)。就像列奧納多·達(dá)·芬奇（Leonardo da Vinci）等先驅(qū)受鳥類飛行的啟發(fā)設(shè)計(jì)出了仿生飛行器那樣，后世工程師也對通過研究生物系統(tǒng)可以學(xué)到什么很感興趣。對生物細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行研究，正是一個(gè)這樣的例子?！?/p>

通常，科學(xué)家認(rèn)為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)是由肌動(dòng)蛋白聚合驅(qū)動(dòng)的。在單核細(xì)胞增生李斯特菌等病原體中也觀察到類似的基于肌動(dòng)蛋白的運(yùn)動(dòng)，它們具有通過劫持宿主細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中推進(jìn)自身的驚人能力。由于細(xì)胞運(yùn)動(dòng)在許多重要的生物過程中是必不可少的，例如免疫反應(yīng)和癌癥轉(zhuǎn)移，因此揭開肌動(dòng)蛋白聚合如何產(chǎn)生足夠大的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)力這一謎團(tuán)，有助于為人類提供控制或治愈不同疾病的線索方法。

此外，科學(xué)家還夢想有一天會(huì)發(fā)明出微型或納米級的肌動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)裝置，可在人體內(nèi)移動(dòng)以輸送藥物或進(jìn)行醫(yī)療程序。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，肌動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)的微生物或貨物在前進(jìn)時(shí)實(shí)際上會(huì)產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)。從根本上了解導(dǎo)致這種旋轉(zhuǎn)的原因可以揭示聚合產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力的力學(xué)機(jī)制，從而為未來肌動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)裝置的設(shè)計(jì)提供關(guān)鍵信息。林原的課題便是旨在開發(fā)基于不同假說下的理論模型來解釋聚合產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力和扭矩的原因。同時(shí)，他還精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以定量測量肌動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)微球在各種條件下的旋轉(zhuǎn)。最終，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與不同理論模型的預(yù)測進(jìn)行比對，從而很好地揭示了這一過程中的真正的力學(xué)機(jī)制。

加入港大多年，林原已經(jīng)先后主持了十幾個(gè)科研項(xiàng)目，其中包括3個(gè)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目。比如，一個(gè)代表性的研究是關(guān)于神經(jīng)細(xì)胞的創(chuàng)傷反應(yīng)。“生活中，當(dāng)遭遇車禍或爆炸事故時(shí)，事故沖擊波會(huì)迅速傳遞到人腦內(nèi)，使得神經(jīng)細(xì)胞受損。而越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)軸突（axon）在細(xì)胞受創(chuàng)傷性傷害時(shí)會(huì)大量地回縮并且其內(nèi)部的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)也會(huì)被嚴(yán)重破壞。鑒于神經(jīng)軸突之間的穩(wěn)定連接是整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正常運(yùn)作的基礎(chǔ)，揭示其創(chuàng)傷回縮的力學(xué)機(jī)制及影響這一過程的主要因素是實(shí)現(xiàn)對腦損傷的徹底理解和制定相應(yīng)治療/康復(fù)策略的關(guān)鍵一步。它的成功與否將帶動(dòng)或制約神經(jīng)工程、生物材料、醫(yī)療科技等領(lǐng)域的發(fā)展。”

因此，林原的研究旨在解決幾個(gè)在神經(jīng)細(xì)胞力學(xué)和神經(jīng)生物材料研究中的核心問題。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)以實(shí)驗(yàn)研究為主，結(jié)合必要的理論建模及數(shù)值模擬來實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)?！拔覀儚睦鲜笊砩咸崛∩窠?jīng)細(xì)胞，利用鋒利的原子力顯微鏡探針將其神經(jīng)軸突橫切，觀察細(xì)胞的創(chuàng)傷回縮反應(yīng)。當(dāng)時(shí)，我們最想知道的就是，通過什么辦法可以將之重新連接起來?！蓖瑫r(shí)，運(yùn)用全內(nèi)反射熒光顯微鏡，林原團(tuán)隊(duì)還監(jiān)測受創(chuàng)傷的細(xì)胞黏附及細(xì)胞骨架的演化。所得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同隨后的理論模擬相結(jié)合以揭示神經(jīng)細(xì)胞創(chuàng)傷回縮的力學(xué)機(jī)制，以及回答此前類似研究中所忽略的一系列重要問題。

作為傳統(tǒng)固體力學(xué)與生物學(xué)科交叉產(chǎn)生的科學(xué)問題，林原這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處在于從神經(jīng)軸突的微觀結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過一系列的實(shí)驗(yàn)和理論研究揭示了各種相互耦合的因素對其創(chuàng)傷響應(yīng)及相關(guān)力學(xué)和生物性能的調(diào)控，從而為神經(jīng)工程和未來腦損傷治療/康復(fù)策略的發(fā)展提供完整的理論指導(dǎo)和方法支持。

林原（中）與團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室

立足需求 創(chuàng)新突破

在香港本地，林原和伊麗莎白醫(yī)院的腫瘤科合作了一個(gè)項(xiàng)目。項(xiàng)目旨在研究如何快速實(shí)現(xiàn)對不同階段癌癥的診察。林原指出：“得了癌癥，最危險(xiǎn)的一個(gè)階段就是癌細(xì)胞從原位腫瘤脫落，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，向更遠(yuǎn)的臟器轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的階段。而監(jiān)測這個(gè)過程，較好的方式就是把血液抽出來，檢測其中是否含有循環(huán)腫瘤細(xì)胞，并且通過分析這些癌細(xì)胞的特性來確定患者的癌癥階段?！币虼?，林原團(tuán)隊(duì)與醫(yī)院合作，正在試點(diǎn)開發(fā)一種用于定量表征細(xì)胞可塑性的新型微流體系統(tǒng)。未來，通過這個(gè)系統(tǒng)有望解決癌癥的快速篩查問題。

此外，胎兒異常是所有準(zhǔn)父母都關(guān)心的問題。2021年6月，林原帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在國際期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）發(fā)表論文。研究揭示了導(dǎo)致胚胎異常伸長的原因并為將來相關(guān)疾病治療的新方案提供了重要線索。

“在發(fā)育過程中，線蟲的胚胎可以在胚胎壁肌肉和接縫細(xì)胞產(chǎn)生的收縮力的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)行幾倍的伸長而不失去其結(jié)構(gòu)完整性。近年來的研究表明這種延伸過程伴隨著細(xì)胞骨架顯著的各向異性及塑性的形變。但是，科學(xué)家對細(xì)胞各向異性和塑性響應(yīng)是如何形成的，以及它們在胚胎發(fā)育中的角色仍知之甚少。而我和學(xué)生的研究則首次闡明了細(xì)胞的主動(dòng)收縮是如何觸發(fā)其內(nèi)部肌動(dòng)蛋白絲的定向排列、斷裂和重新捆綁，從而導(dǎo)致細(xì)胞各向異性和塑性變形的出現(xiàn)及胚胎內(nèi)部壓力的升高并最終驅(qū)動(dòng)其伸長。”

具體來說，便是課題組發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白的逐漸重新排列必須與細(xì)胞內(nèi)收縮力的增長同步發(fā)生以促使胚胎的延伸。這樣的伸長隨后被由肌肉細(xì)胞收縮觸發(fā)的胚胎壁塑性變形進(jìn)一步維持。此外，這一模型還預(yù)測在胚胎伸長開始前就預(yù)先建立的細(xì)胞各向異性對于整個(gè)過程的正確開展至關(guān)重要。任何肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)或成束動(dòng)力學(xué)上的缺陷都會(huì)導(dǎo)致胚胎的異常發(fā)展，這些預(yù)測都與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果非常一致。通過闡明細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)收縮力及其機(jī)械反應(yīng)對胚胎伸長動(dòng)力學(xué)影響的機(jī)制，這項(xiàng)研究為進(jìn)一步加深學(xué)界對胚胎發(fā)育的基本理解作出了重要貢獻(xiàn)。鑒于許多胚胎疾病是由細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)缺陷及其異常力學(xué)行為引起的，課題組所提出的理論框架也可以為設(shè)計(jì)此類疾病檢測或治療的新策略提供關(guān)鍵線索。

在再生醫(yī)學(xué)或組織工程學(xué)研究中，常常會(huì)把活細(xì)胞培植成人體組織，例如皮膚、血管、關(guān)節(jié)或主要器官（如心臟）等，用作移植或修復(fù)。培植活細(xì)胞的關(guān)鍵，是為細(xì)胞提供適宜生長的周圍物質(zhì)——胞外基質(zhì)（ECM）。胞外基質(zhì)主要由蛋白質(zhì)組成，在人體中負(fù)責(zé)供應(yīng)細(xì)胞養(yǎng)分和傳遞各種生理信號(hào)，結(jié)構(gòu)上起著固定和支持細(xì)胞發(fā)揮生物功能的作用。

科學(xué)家研究合成胞外基質(zhì)的生物物料，一直有個(gè)難題，就是物料在配合細(xì)胞進(jìn)行一系列的生物功能，例如細(xì)胞分裂增殖、遷移等活動(dòng)時(shí)，存在不穩(wěn)定性，間接影響培植的人體組織或器官未能有效發(fā)揮功能。科學(xué)家一直認(rèn)為，其中的一個(gè)關(guān)鍵因素是材料本身的物理特性，但具體如何影響，一直未有徹底了解。以往對胞外基質(zhì)的生物物料研究，發(fā)現(xiàn)材料的黏度會(huì)影響細(xì)胞黏附及延展。理論上，細(xì)胞與胞外基質(zhì)黏附得緊密、維持高延展度，其功能運(yùn)作越暢順。但生物材料的黏度如何具體影響細(xì)胞黏附及延展，科學(xué)家所知甚少。

2018年，林原和學(xué)生公澤博士與美國賓夕法尼亞大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員合作，運(yùn)用理論和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)在較軟的材料上，細(xì)胞的最佳延展會(huì)在中等黏度下實(shí)現(xiàn)。另外，對于本身很堅(jiān)硬的物料，額外的材料黏度并不會(huì)對細(xì)胞產(chǎn)生任何影響。研究結(jié)果有助于了解材料黏性如何調(diào)控細(xì)胞黏附及延展，為深入理解細(xì)胞如何在體內(nèi)履行其生物職責(zé)邁出了重要一步；并有助于為生物物料設(shè)計(jì)提供更精準(zhǔn)的材料參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)最理想的細(xì)胞與物料互動(dòng)，讓細(xì)胞在合成的胞外基質(zhì)中有效運(yùn)作。團(tuán)隊(duì)提出的理論模型，為未來新型生物物料的設(shè)計(jì)和再生醫(yī)學(xué)策略的制定，提供了最佳控制細(xì)胞功能的關(guān)鍵線索，研究成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上，是國際上首個(gè)在細(xì)胞力學(xué)領(lǐng)域取得突破的研究團(tuán)隊(duì)。

因材施教 學(xué)做結(jié)合

目前，林原的多項(xiàng)研究成果已在《自然·通信》（Nature Communications）、《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）、《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）、《物理評論快報(bào)》（PRL）等國際期刊上發(fā)表，并被《先進(jìn)保健材料》（Advanced Healthcare Materials）、《軟物質(zhì)》（Soft Matter）和《生物物理雜志》（Biophysical Journal）等國際知名期刊選為封面文章或重點(diǎn)推薦文章。

林原（后排右四）與港大的合作老師及團(tuán)隊(duì)成員

然而成果的背后，林原和團(tuán)隊(duì)其實(shí)經(jīng)歷了不少艱難時(shí)刻?！白x書的時(shí)候，我的工作更偏理論研究。來香港后，我希望能夠理論結(jié)合實(shí)驗(yàn)，讓研究實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。因此，在組建團(tuán)隊(duì)、安排任務(wù)時(shí)，我將大家的研究分成理論和實(shí)驗(yàn)研究兩種?！敝皇橇衷瓫]想到，生物實(shí)驗(yàn)遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜，細(xì)節(jié)上的問題層出不窮，經(jīng)常好幾個(gè)星期沒有進(jìn)展。讓他備感欣慰的是，團(tuán)隊(duì)成員迎難而上，邊學(xué)邊做。“再加上港大醫(yī)學(xué)院實(shí)力雄厚，給了我們很好的支撐。學(xué)校對新教師的資助力度也很大，我們陸續(xù)購置了急需的實(shí)驗(yàn)儀器，就這樣度過了最困難的時(shí)期?！?/p>

如今，林原團(tuán)隊(duì)常年保持十余人的規(guī)模。在人才培養(yǎng)上，他延續(xù)了導(dǎo)師L.B.佛羅伊德的風(fēng)格，對學(xué)生的工作成果會(huì)非常仔細(xì)地檢查，用心指導(dǎo)。同時(shí)，他因材施教，幫助每個(gè)學(xué)生挖掘特長，更快成長?！按送?，我也有自己的一些想法，比如即便是主要做實(shí)驗(yàn)研究的學(xué)生，我也會(huì)督促他們掌握理論方面的內(nèi)容，了解實(shí)驗(yàn)背后的理論機(jī)制。”在林原看來，讓學(xué)生通過一個(gè)三四年的課題研究，打下扎實(shí)全面的基礎(chǔ)，養(yǎng)成腳踏實(shí)地鉆研一個(gè)難題的意志，對于他們未來的科研生涯有著深遠(yuǎn)的意義。出國前夕，他聽到的那些囑托，如今早已融入他的日常工作，并潛移默化地傳遞給自己的學(xué)生。這大概也是林原所指導(dǎo)的博士畢業(yè)生不斷在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、哈爾濱工業(yè)大學(xué)等國內(nèi)一流高校中找到教職的重要原因。

交叉研究是林原團(tuán)隊(duì)的一大特色。不僅團(tuán)隊(duì)內(nèi)部研究方向多樣，他們的合作者的學(xué)術(shù)背景也各不相同，包括癌癥研究、材料研究、生物研究等多個(gè)領(lǐng)域。未來，林原相信，傳統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域會(huì)越來越意識(shí)到與力學(xué)研究者進(jìn)行合作的必要性，細(xì)胞力學(xué)相關(guān)的成果也將逐步成熟，造福社會(huì)。