1例他克莫司用于肝移植患者的藥學監護

武玉潔, 趙程程, 劉 妍, 陶 蕾, 陳寶芝, 李瑞瑞, 席 慶

(北京市航空總醫院 藥學部, 北京, 100012)

目前，肝移植是治療終末期肝病的有效方法。盡管與其他實體器官相比，同種異體肝移植更具有耐受性，但肝移植受體仍需接受長期免疫抑制治療。他克莫司是從筑波鏈霉菌發酵液中分離出的大環內酯類藥物，被廣泛用于預防肝移植維持期的排斥反應。他克莫司復合物與鈣調磷酸酶結合，抑制白細胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4以及腫瘤壞死因子(TNF)-α等細胞因子表達，進而發揮強大的免疫抑制作用[1]。由于該藥治療窗窄，體內藥代動力學存在差異性，在使用過程中需要定期行藥物監測，根據血藥濃度對藥物劑量進行調整[2-3]。本研究通過藥師對1例應用他克莫司的肝移植患者開展藥學監護，結合文獻檢索結果，總結他克莫司使用過程中的監護要點。

1 病例資料

患者男, 50歲，主因“肝癌術后5年，體檢發現肝臟占位1周”于2018年10月24日入院?；颊?年前因肝臟腫物，行剖腹探查、右肝Ⅷ段腫物切除、膽囊切除、腹壁切口疝修補術。術后標本可見腫物大小7.0 cm×6.5 cm×5.5 cm, 術后病理結果示(肝右葉)肝細胞肝癌，中分化，切緣干凈。2017年10月患者復查未見明顯異常。入院1周前患者再次復查，腹部CT提示肝Ⅷ段腫塊(新出現)，考慮患者肝癌復發可能?；颊呒韧幸腋尾∈?3年(“大三陽”)，長期服用恩替卡韋治療，未規律監測病毒載量，有肝癌家族病史。吸煙史20余年，平均4支/d, 無嗜酒。

① 入院查體。體溫36.0 ℃, 脈搏80 次/min, 呼吸頻率18 次/min, 收縮壓、舒張壓分別為120、80 mmHg, 體質量90 kg。皮膚、鞏膜重度黃染，腹部平坦，可見陳舊性手術瘢痕，無胃腸型，無蠕動波，腹式呼吸存在，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹膜刺激征(-), 腹部未觸及包塊，腹部叩診鼓音，移動性濁音(-), 肝區叩擊痛(-), 腸鳴音4次/min。② 實驗室檢查。血常規: 白細胞4.84×109/L、紅細胞3.99×1012/L、血紅蛋白141.00 g/L、血小板計數142.00×109/L; 血生化: 葡萄糖5.30 mmol/L、白蛋白40.00 g/L、肌酐100. 00 μmol/L、總膽固醇4.33 mmol/L、甘油三酯0.68 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇2.90 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇1.20 mmol/L、鉀離子4.20 mmol/L、納離子140.50 mmol/L、鈣離子2.25 mmol/L、總膽紅素8.20 μmol/L、直接膽紅素3.30 μmol/L、谷草轉氨酶22.00 U/L、堿性磷酸酶50. 00 U/L、谷丙轉氨酶18. 00 U/L、糖化血紅蛋白6.20%。入院診斷: 肝臟占位(肝癌復發可能)、肝癌術后。

2 主要治療過程

患者入院后于2018年10月30日全身麻醉下行原位肝移植手術。術前2 h、術后第4天分別給予注射用巴利昔單抗20 mg; 術后器官功能逐漸恢復，移植肝功能良好。血肌酐、膽紅素、轉氨酶等逐漸降至正常水平，床旁超聲監測門靜脈、肝動脈及下腔靜脈未見明顯異常血流信號。術后給予他克莫司聯合麥考酚鈉腸溶片免疫抑制治療。患者他克莫司基因檢測結果為細胞色素P4503A5(CYP3A5)*3/*3突變純合型，說明CYP3A5酶活性降低，患者體質量為90 kg, 患者術前肌酐清除率為99.45 mL/min, 術后第1天肌酐清除率為61.77 mL/min, 考慮患者術后存在急性腎損傷，且他克莫司有腎毒性，藥師推薦給予初始劑量7 mg/d, 術后第5天血生化結果示肌酐清除率恢復至88.26 mL/min, 術后第7天監測血藥濃度高達20.00 ng/mL, 考慮由于移植早期肝臟對藥物毒性反應敏感，且分解代謝能力有限，他克莫司減量為5 mg/d。術后第13天復查血藥濃度為10.90 ng/mL, 術后第20天血藥濃度為9.40 ng/mL。出院后半年門診隨訪。

3 治療過程的藥學監護

3.1 肝移植患者免疫抑制方案的選用

個體化的治療方案有利于增強免疫抑制效果，且避免藥物不良反應。臨床應用的免疫抑制劑主要有鈣調磷酸酶抑制劑、抗代謝藥物、糖皮質激素、抗淋巴細胞免疫球蛋白制劑、雷帕霉素。目前最常用的是以他克莫司為基礎的聯合治療[4]。隨著免疫抑制機制研究的深入，研究[5-9]發現，抗體誘導早期治療可顯著減少移植術后早期急性排斥反應，降低術后感染和新發糖尿病風險，促進移植物功能恢復及受者長期存活。

糖皮質激素是肝癌肝移植術后腫瘤復發和轉移的高危因素，早期糖皮質激素撤除以及單克隆抗體完全替代的無糖皮質激素方案已成為主流[6]。本例患者為乙肝病毒攜帶者，長期免疫抑制有乙肝復發和再感染的風險，是導致移植失敗的重要原因。近期研究[10]發現，無糖皮質激素方案可降低移植后乙肝復發率。相關臨床研究[11]表明，抗體誘導治療聯合無激素方案可以降低乙型肝炎的復發風險。

3.2 他克莫司藥代動力學及合理使用

他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，平均生物利用度為20.0%～25.0%[12]。給藥后不到1.0%的原型經尿液和糞便排出，主要經肝臟CYP3A酶代謝, CYP3A5酶是該藥主要代謝酶。CYP3A5基因突變導致CYP3A5酶的缺失或低水平表達，其中最有意義的突變位點是CYP3A5*3, 該突變導致了蛋白的選擇性剪接和截斷，從而降低了CYP3A5酶的活性，故他克莫司在移植受體體內代謝減慢。據統計[13], 在中國人中,CYP3A5*3等位基因表達頻率為77.8%。研究[2]發現，對于術后肝功能異常、腎毒性等藥物不良反應,CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3型明顯高于CYP3A5*1/*1型。該患者他克莫司基因檢測為CYP3A5*3/*3, 屬于慢代謝者。根據診療規范[14]推薦，術后3個月內他克莫司血藥濃度控制在8.0～12.0 ng/mL。藥師推薦起始劑量為7.0 mg/d, 后根據治療藥物監測結果及時調整維持劑量，并密切監測患者可能出現的不良反應。

3.3 他克莫司與其他藥物間相互作用

3.3.1 他克莫司與奧美拉唑聯合用藥: 通常肝移植患者術后會使用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍，部分特異性患者聯用奧美拉唑會增高他克莫司的血藥濃度。研究[15]認為，兩藥之間的相互作用可能與CYP2C19、CYP3A5基因多態性有關。由于肝移植患者免疫抑制是長期過程，需要注意停用奧美拉唑后可能造成他克莫司血藥濃度不達標，藥師建議奧美拉唑停藥后，及時檢測患者他克莫司血藥濃度，并調整用藥劑量。該患者術后第16天停用奧美拉唑腸溶片，術后第20天監測他克莫司血藥濃度為9.40 ng/mL, 符合指南推薦目標濃度范圍。

3.3.2 他克莫司與洛索洛芬鈉聯合用藥: 肝移植術后腎功能損害較為常見。腎毒性是他克莫司的重要不良反應之一。他克莫司引起腎毒性可能機制為促進機體產生前列腺素，導致腎血管阻力增加、腎血流量減少，最終降低腎小球濾過率[16]。洛索洛芬鈉片屬于非甾體抗炎藥。當他克莫司與非甾體抗炎藥合用時，后者會抑制前列腺素合成，從而減弱前列腺素的系統保護作用，使他克莫司腎毒性增強[16]。藥師告知醫生聯合用藥期間，需密切關注患者尿量、肌酐以及血鉀水平。該患者術后血肌酐較術前輕度升高，少尿，肌酐清除率為61.77 mL/min，給予調整補液量，維持容量平衡治療，后腎功逐漸恢復至正常水平。

3.4 他克莫司致神經毒性

神經系統并發癥通常發生于肝移植術后3個月內，發生率為15%～30%[17]。研究[18]發現，他克莫司引起神經毒性的可能機制包括增加血腦屏障的通透性或損傷、線粒體功能的改變和電生理狀態的改變。他克莫司引起的神經毒性多為可逆性后部腦病綜合征，表現為意識改變、癲癇、視覺異常、頭痛、認知功能障礙或精神癥狀，可伴有血壓增高、惡心、嘔吐[19-20]。該患者服用他克莫司初始監測血藥濃度為20.00 ng/mL, 之后及時減量服用，治療過程中未出現神經系統不良反應。

4 患者出院用藥教育

肝移植患者術后需長期服用免疫抑制劑，藥師告知患者長期服藥以及定期血藥濃度檢測的必要性。由于長期的免疫抑制會增加患者機會性感染風險，藥師告知患者保持居住、工作環境清潔，避免感冒、接觸其他患者等。藥師告知患者服藥期間，若出現精神神經癥狀等不良反應，及時就醫?？诜四镜纳锢枚葧艿绞澄锏挠绊?。食物特別是高脂飲食會降低他克莫司的吸收速度和吸收量。藥師告知患者需餐前1 h或餐后2 h服用該藥，服藥期間禁食油膩食品。藥師告知患者用藥期間如需加用其他藥物，需在醫生或藥師指導下服用。

5 小 結

排斥反應是器官移植術后不可避免的病理生理過程，是導致移植失敗的主要原因[14]。免疫抑制治療是把雙刃劍，合理的免疫抑制方案可在最大化發揮抗排斥反應作用的同時減少其不良反應。本例肝移植患者采用他克莫司為基礎的三聯免疫抑制療法，通過檢測患者CYP3A5基因型，以及監測體內他克莫司穩態血藥濃度完成個體化治療方案。治療過程中，藥師應對可能出現的藥物不良反應以及藥物相互作用進行藥學監護，并對患者進行出院用藥教育。藥師參與臨床診治可確?；颊甙踩⒂行?、合理用藥。