中醫藥調整腸道微生態的研究進展

丁鳳玫，邢海濤，趙菁莉*

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床研究中心，天津 300193)

腸道微生態由腸道菌群和其寄居的環境共同構成，人類的胃腸道中大約存在著100萬億個微生物，包括細菌、真菌、病毒、古生菌、原生動物等，主要以細菌為主[1]。腸道菌群按照門、綱、目、科、屬分類，從糞便中檢測到健康人腸道中常見的五個細菌門，即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門為腸道微生物群中的優勢菌門，占總菌群的90%以上[2-3]。正常情況下，腸道微生物參與人體的代謝和營養、抗菌保護作用、維持腸黏膜的完整性、調節免疫反應等幾方面功能，因此，可以將微生物群看作是人體的一個隱形“器官”[1,4-6]。

近幾年，在國家自然科學基金申請及資助情況中可以很直觀地看到，中醫學領域腸道微生態的相關研究逐年增多，意味著越來越多的中醫從業者將目光投向腸道微生態，同時也取得了顯著的成就[7]，綜上所述，本文著眼于腸道微生態，從中醫對腸道菌群的認識、證候、中藥及復方等方面入手，論述中醫藥對疾病認識與防治的研究現狀。

1 腸道微生態與相關疾病

人體腸道內存在一個巨大的微生物生態系統，有1 000多種微生物物種，約100萬億個細菌。腸道微生物群廣泛參與人體生理活動，因此它們常常成為一系列慢性疾病的研究重點[6]。正常情況下，腸道微生物群處于一個動態平衡的狀態，而腸道微生物群的紊亂，造成菌群組成和功能失衡，導致機體功能失調，引發各種疾病。例如炎癥性腸病、腸易激綜合征等胃腸道疾病[8-9]，肥胖、糖尿病等代謝性疾病[10-11]，多發性硬化、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病[12-13]，哮喘、慢阻肺等呼吸系統疾病[14-15]，高血壓等心血管疾病[16-17]，阿爾茲海默病、難治性癲癇、抑郁癥、焦慮癥等神經、精神類疾病[18-21]，腫瘤等[22-23]多系統疾病。

腸道微生物群被視作一個“微生物器官”，其功能與宿主生理和病理緊密的交織在一起。近年來，隨著對腸道菌群認識的不斷深入，諸多研究成果均表明腸道菌群紊亂不僅和消化系統相關疾病，而且與其他系統多項疾病的發生、進展之間也有聯系。中醫學將人體看作一個不可分割的整體，五臟居于核心地位，各臟腑生理上緊密聯系，病理上相互影響?，F代醫學對腸道菌群和疾病的認識與中醫學的五臟一體觀是一致的，因此，對腸道菌群的研究使現代醫學對多系統多疾病有了新的認識，也使中醫現代化研究有了新的切入點。

2 腸道微生態與整體觀念

整體觀深入中醫認識各個領域，認為人體自身是統一的整體，人與自然、社會環境也具有統一性；現代微生態學認為一切微生物之間、微生物與宿主、微生物與社會自然環境均是整體全面的，不能將其分裂開來片面看待。人體腸道內并不是只存在一種微生物，而是由多種微生物共同組成，它們之間相互競爭，也相互依存，構成了一個由微生物組成的整體即微生物群。腸道微生物是與人類同時進化而來的古老共生體，二者互利共生，人類和其腸道菌群有共同的進化歷史[24]。人體各段腸道有其獨特的微環境和物理化學屏障，為特定的微生物群提供生存所需物質及場所；腸道微生物促進飲食營養的消化與吸收，同時有助于人體免疫系統的成熟和功能正常，這體現了微生物與宿主之間的整體性。腸道微生物的多樣性和豐度分布除了受宿主遺傳和進化[24-25]的影響，同時也受地域、飲食、生活方式、醫療干預等[26-29]自然和社會因素的影響，因此，微生物與自然、社會環境同樣具有整體性。

由此可知，整體觀念在中醫學與現代醫學中都有舉足輕重的地位，整體觀不僅是中醫學最基本的特征之一，也是現代微生態學對腸道微生物的認識，唯有從整體出發，才能正確認識腸道微生物及其與人類疾病和健康之間的關系，建立正確的診療觀。

3 腸道微生態與陰陽學說

中國古代哲人認識世間萬物時提出了陰與陽的概念，陰和陽寬泛而具體，對立又統一，既可概括萬事萬物發生發展的自然規律，也能表達水與火之類的具體概念，是古人對世界的樸素認識。中國古代醫家將陰陽理論引入中醫學中，陰陽學說也伴隨中醫理論體系的始終，解釋人體的生理與病理變化，指導醫者進行診療。中醫學認為人體機能正常的關鍵是陰陽調和，即二者此消彼長、此長彼消，生生不息、協調平衡，《素問·生氣通天論》曰：“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕”，提出了人體陰陽互根互制在理想與非理想狀態時人體的生理與病理變化?！瓣幤疥柮? 精神乃治”強調了陰精充沛、陽氣固密，二者相互協調與滋生時人體的健康狀態；“陰陽離決,精氣乃絕”則是陰陽失衡，某一方過盛或過衰時人則危在旦夕[30]。

現代微生態學認為，腸道微生物在人體腸道中定植，并且是動態穩定的。根據腸道微生物與宿主的作用關系，將其劃分為有益菌、中性菌、有害菌。一是有益菌，如乳酸菌、雙歧桿菌等，約占腸道菌群的99%以上且分布穩定，有利于機體的正常生理活動。二是中性菌，如腸桿菌、腸球菌等，在機體內數量較少，但在一定條件下，具有致病性。三是有害菌，如產氣莢膜梭菌、葡萄球菌等，若是從外界侵入，在腸道內大量繁殖，則導致疾病發生。將腸道有益菌與有害菌視為陰陽雙方，腸道微生物之間也處于此消彼長、此長彼消的相對平衡的狀態。當有益菌數量減少、有害菌數量增多，或腸道微生物分布失衡，則陰陽失衡。

4 腸道微生態與正邪理論

中醫學認為正氣指人體適應環境變化的能力、抵抗病邪侵擾的能力以及愈后的能力，邪氣是指一切導致人體陰陽失衡的致病因素。《素問遺篇·刺法論》言：“正氣存內，邪不可干”，認為一般情況下，氣血生成充足，流轉順暢，各臟腑機能正常，當正氣與邪氣相互斗爭時，人體正氣旺盛，戰勝邪氣，不會生病，或即使生病也能很快痊愈?！靶爸鶞?其氣必虛”，認為若氣血生成不足，運行不暢，臟腑功能失和，當邪氣來勢兇猛侵襲人體時，正氣無力抵御邪氣，人體即時發?。换蚣词骨址笝C體之邪氣勢弱，正氣不足同樣無力抵御微弱邪氣，則病勢纏綿。

人體腸道菌群的豐富性和多樣性相對恒定，腸道微生物處于平衡狀態，此為正氣充足；當飲食、地域、藥物等因素影響機體時，腸道菌群的豐富性和多樣性失調，腸道微生態平衡被打亂，致病菌占主導地位，此為邪氣制勝。此外，腸道菌群有助于人體免疫系統正常運轉，抵抗侵擾人體的邪氣，說明人體正氣充足，抵御邪氣能力正常；人體免疫功能失?；蚰c黏膜屏障受損，腸道菌群構成、分布異常，激活人體免疫應答，則免疫失衡，說明邪氣攻勢猛烈，而人體正氣不足，喪失抵御邪氣的能力。

5 腸道微生態與氣機理論

中醫學提出氣機的概念，人無時無刻不處在于“氣”中，其由先天之氣、水谷之氣、自然界的清氣構成，氣作為極其細微的物質運行于全身，是人體生命活動的動力。生命初始，胎兒從父母之處得來先天之氣，成長生存過程中，人體攝入食物、水液并將其轉化為水谷之氣來維持生命，此二者均為生命活動提供源源不斷的動力。水谷之氣生成、轉化為營衛二氣，營衛相合，滋養保衛機體。人體一身之氣的生成與運轉是維持正常生理活動的保證。

腸道微生態學認為人體腸道內有1 000多種微生物物種，約數萬億個細菌，腸道微生物如中醫中“氣”的概念一樣，視之無形，但又無處不在?，F代研究在胎盤、羊水和臍帶中發現了微生物，胎糞檢測也顯示出含有微生物，說明胎兒發育成熟的每個階段均有正常腸道微生物定植[29]，中醫學中元氣也稟受于先天。腸道微生物受飲食影響，當將高脂肪飲食與碳水化合物比例相對較高的中國傳統飲食相比較時，高脂肪飲食人群腸道微生物群的多樣性和豐富度會降低[26]，中醫也認為飲食不節會損傷脾胃，脾胃喪失中焦樞紐功能，則氣機失調。腸道微生物具有參與機體營養與物質代謝作用，保障機體生理活動；參與免疫反應，參與疾病進程；構成人體生物屏障，防止致病菌入侵，同樣，中醫學認為營氣滋養全身，衛氣保衛機體。

6 腸道微生態與藏象學說

藏象學說指通過堅持不懈地觀察歸納各臟腑的外部征象，以此來間接推測各臟腑的生理功能、病理變化，并將二者有機地聯系起來，是中醫學以五臟為中心的整體觀的具體體現。腸道微生物寄居在人體腸道內，可以將其看作是人體的一個“隱形器官”，機體在營養及代謝、免疫應答等方面的功能可反映腸道菌群這一“器官”的特性及其與多系統多疾病的密切關系。

6.1 脾胃相關

脾運化水谷精微與水液，為氣血的生成提供養料，并輸送營養物質以滋養其余臟腑；胃承納經口而入的飲食水液，經過初加工將其腐熟為食糜。《素問·玉機真臟論》曰：“五臟者，皆稟氣于胃”，《素問·痿論》曰：“脾主為胃行其津液者也”，五臟精氣均依賴胃腑供給的精氣充養，胃受納、初步分解食物水液，脾臟進一步運化食糜，將其精微輸送給各個臟腑和組織。腸道微生物參與機體營養與代謝，現代研究表明，腸道微生物和中醫脾胃概念有相似之處，故可認為腸道微生物部位在腸，但功能屬脾胃[31]。

《醫學入門》云：“脾與小腸通，脾病宜泄小腸火，小腸病宜潤脾為主”，脾液濡養小腸，使其化物而不滯。小腸火亢盛，蒸騰濕氣，見腫脹、泄瀉、尿液渾濁等脾病之癥；小腸失脾液濡養，見痢疾、便秘、膈食等小腸病癥。因此，脾病應當泄小腸火，小腸病考慮潤脾。李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中提出飲食不節常致脾胃功能失調，進而使五臟功能失衡[32]。人體飲食失宜，腸道內厚壁菌門和擬桿菌門失衡，腸道菌群合成氨基酸和各種維生素的能力失常，腸道菌群作用下短鏈脂肪酸的生成障礙，腸道屏障系統受損，防御能力下降，臟腑功能失常[26]，驗證了脾胃與腸道菌群生理功能相通，病理表現相似。

6.2 肝與大腸相關

肝臟調達氣機，脾胃正常運化、膽汁分泌排泄均有賴于肝氣疏泄，此外，肝臟還能儲藏全身血液；大腸將不為人體吸收利用的食物糟粕傳導出體外?！端貑枴の迮K別論》云:“魄門亦為五臟使”，肝主升發，大腸通降，二者升降相宜，肝的疏泄條達有助于大腸有序傳導，大腸傳導飲食糟粕功能正常取決于肝氣的調暢。

《醫學入門》曰：“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經為主”，肝氣調達有利于大腸傳導，肝貯藏、調節全身血液，使血液能下潤大腸。肝氣郁結，藏血失職，腸功能低下，多見痢癥、腸風、便毒等大腸病癥。因此，肝病宜疏大腸，大腸病宜平肝。在代謝、免疫、神經、內分泌等系統中，肝臟與腸道功能協作，二者緊密依存，現代醫學提出的“腸-肝軸”是指在膽道、門靜脈和體循環溝通下，肝臟將膽汁酸及生物活性介質運送至膽道和體循環，與內臟相互作用。腸道屏障受損、菌群紊亂，內毒素及腸道代謝產物常通過門靜脈移位至肝臟并影響肝功能[33]。

6.3 心與小腸相關

心主周身血脈，主神明，《靈樞》提出：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”,認為心除總領各臟腑生理活動外，還主導精神意識思維活動。中醫學“心”的概念更廣泛，現代醫學中“腦”的部分功能，如中樞神經系統功能就囊括在中醫“心”的概念中；小腸接受胃初步腐熟的飲食水谷，并在進一步消化時對食糜進行分類，其中的精微物質上輸至脾，脾氣散精以助心化血，糟粕下輸大腸。腸道微生物群促進血液中營養物質的吸收，并且協助排泄消化過程中產生的代謝物。心與小腸相表里，心血濡潤小腸，助其化物泌別，小腸泌別清濁，精微有助心血充足、心神清明，小腸腑氣通暢有助心火下降。

小腸泌別清濁功能異常，重吸收代謝廢物，累及回心血液。小腸腸道微生物群的主要代謝產物是氧化三甲胺和短鏈脂肪酸，氧化三甲胺對心血管風險的預測呈正相關，短鏈脂肪酸有利于血壓的控制[16]。消渴病患者可因脾主運化與小腸泌別清濁失調導致痰濁內生，蒙蔽腦竅，神明不清，繼發消渴呆病。因此中醫治療消渴呆病以恢復小腸、脾胃功能為原則[34]?，F代研究表明“腸-腦軸”是中樞神經系統和腸道神經系統之間的溝通通道，因此，腸道微生物影響大腦活動，對應激反應、炎癥、抑郁和焦慮起促進作用，最終對心理健康產生影響[18]。

6.4 肺與大腸相關

肺司呼吸，主一身之氣，助全身血液流轉，有助于精氣的輸布，《素問》曰：“天氣通于肺”，《靈樞》提出“肺者，五臟六腑之華蓋”，肺臟呼濁氣、吸清氣，在一定節律下，維持體內外氣體的持續交換，有利于氣的生成、氣機的宣發肅降，有助于人體新陳代謝；大腸“傳導之官，變化出焉”，將食物殘渣等糟粕排出體外。肺與大腸相表里，肺氣肅降與津血下養，大腸正常傳導排泄廢物；大腸排出糟粕并吸收多余水液，魄門守氣，則肺臟轉運有源，肺氣宣降有序。

越來越多的研究表明胃腸道和呼吸道之間關系密切，“肺-腸軸”認為每天經過支氣管吸入的內容物約向腸道輸送1011個活菌，腸源性有害因素通過腸淋巴管到達肺部和體循環[35]。抗生素引起的腸道菌群改變增加了發生變應性呼吸道疾病的風險[15]。呼吸道感染引起腸道菌群失衡為“肺病及腸”，腸道菌群紊亂造成呼吸道感染頻繁發生為“腸病及肺”。

6.5 腎與大腸相關

腎藏精，是維系各臟腑及生命活動的關鍵?！毒霸廊珪吩唬骸吧w腎為胃關，開竅于二陰，所以二便之開閉，皆腎臟之所主”，指出腎在脾胃運化水液、水谷精微中起關鍵作用。腎氣攝納，肛門開啟有權，腎之陰陽溫煦、滋潤大腸，則二便啟閉有時。

現代研究提出了“腸-腎軸”理論，認為腸道微生物與腎臟疾病有緊密聯系，尿毒癥患者的代謝廢物滯留在血液中，毒素從損傷的腸道屏障進入腸道，導致腸道微生物群的組成和代謝異常，反之，失衡腸道微生物群產生更多代謝廢物使尿毒癥毒素堆積。結腸微生物對蛋白質分解代謝產生硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺等腸源性尿毒素，腸道營養不良可能會導致腸上皮屏障破壞，導致腸腔細菌、內毒素易位，引發慢性炎癥[36]。

7 腸道微生態與相關證候

唯有明辨病“證”，才能準確把握疾病當前的病理狀態，探究疾病本質，辨證論治體現出中醫治病求本的特點。腸道菌群為中醫辨證提供客觀化指標，有助于加快中醫現代化的進程。

7.1 脾虛證相關

脾虛證常見納差、腹脹、稀便或腹瀉、舌苔薄白、脈弱。Lin等[37]對比健康人群與消化系統紊亂脾陽虛證患者的腸道菌群，發現脾陽虛證病人中厚壁菌數量明顯增加，擬桿菌數量減少?？乱环萚38]采用16SrDNA測序技術，對19例潰瘍性結腸炎(UC)患者糞便樣本進行分析，發現在UC肝郁脾虛證中副擬桿菌屬的豐度最低且其豐度未受其他菌屬影響，因此其有望成為診斷UC肝郁脾虛證的生物標記物。鄭昊龍[39]建立脾虛模型大鼠，發現脾虛證大鼠厚壁菌門中相關菌在綱水平變化顯著，2周時α-變形菌綱顯著升高，10、16周時α-變形菌綱、放線菌綱與2周時對比明顯下降，隨著時間的推移，脾虛證對腸道菌群的影響先顯著后逐漸減輕直至恢復正常。Yu等[40]觀察建立脾虛大鼠模型，并觀察生脈飲對脾虛大鼠腸道菌群的調節情況，發現與正常組相比，脾虛大鼠體內菌群豐度變化，厚壁菌門明顯較低，擬桿菌和變形桿菌較高，為條件致病菌感染提供了機會。與脾虛證大鼠相比，生脈飲治療后有益菌屬如乳桿菌屬、擬桿菌屬阿克曼菌屬富集，病原菌包括Lachnospiraceae NK4A136組、鞘氨醇單胞菌屬和Ruminococcaceae UCG-014減少。

7.2 陽虛證相關

7.3 濕熱證相關

濕熱證常見見胸脘痞滿、納呆、身重、大便黏膩而不爽、舌紅、苔黃膩、脈濡或滑且數。Zhang等[44]檢測共93例脾虛濕蘊證與大腸濕熱證潰瘍性結腸炎患者的腸道菌群，大腸濕熱證鏈球菌豐度明顯增加，脾虛濕蘊證Lachnoclostridium菌屬增加。丁龐華等[45]研究表明大腸濕熱證潰瘍性結腸炎患者腸道菌群有多樣性的差異，患者擬桿菌門、厚壁菌門比健康人少，變性菌門、疣微菌門較健康人多；豐度差異為患者以乳桿菌屬、乳桿菌科、丹毒絲菌科、丹毒絲菌目等為主，阿克曼菌處于富集狀態。陳弋[46]建立兩種嶺南濕熱證小鼠模型，研究其腸道菌群發現“濕”“熱”的特征菌屬可能分別是腸球菌屬、梭菌屬。

8 腸道微生態與中藥及復方

中藥大多以口服形式進入人體消化道，其主要作用靶點是腸道菌群[47]，2017年在德國柏林舉行的國際微生物協會第五屆世界大會提出的口號是“靶向微生物”。目前，對復方中的有效成分以及潛在作用機制認識模糊，臨床藥代動力學和生物利用度評估表明大多數中草藥不能通過循環吸收，現代研究表明，中藥與腸道微生物群可能存在三種相互作用模式：中藥通過腸道微生物的作用代謝成活性代謝產物；中藥調節腸道微生物平衡，幫助有益菌、遏制致病菌，阻止細菌易位等；腸道微生物促進治療性發酵產物的合成，如合成短鏈脂肪酸。此外，腸道微生物會增加幾種中藥的毒性，如擬桿菌將苦杏仁苷水解為氫氰酸，從而導致中毒[48]。因此，中草藥的治療效果與腸道菌群有緊密聯系。

在臨床實踐中，中藥及復方通常由水煎煮，藥液經口服進入人體胃腸道，大多數有效成分在腸道吸收，與腸道內微生物發生反應[49]。楊玥等[50]認為雙歧桿菌屬、真桿菌屬、腸球菌屬、埃希菌屬等腸道菌群參與人參、三七等中藥含有的一類重要活性成分皂苷的代謝，皂苷去糖基化后的物質具有較高的生物利用度和生物活性。羅學文等[51]實驗發現大黃顆粒增加雙歧桿菌，減少腸桿菌和腸球菌，調節了腸道微生態平衡，增加腸黏膜緊密連接蛋白和封閉蛋白的表達，減少硫酸吲哚酚等腸源性毒素。Zhang等[52]研究神曲對消化不良模型小鼠的治療作用，結果表明神曲能改善腸道菌群失調，對擬桿菌、疣微菌和十二指腸潰瘍的調節作用比健胃消食片和嗎丁啉更可靠。徐立等[53]收集濕熱蘊結型非酒精性脂肪性肝病患者病例，在加味茵陳五苓散治療后檢測腸道菌群的變化，治療后患者腸桿菌和葡萄球菌數量減少，擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數量增多。袁曉雯等[54]發現桂枝湯干預改善了高脂飲食導致的ApoE基因敲除小鼠的腸道菌群失衡，治療4周后，回腸部位菌群結構改變，擬桿菌門、疣微球菌門增加，而厚壁菌門比例減少。康安等[55]表述長期灌服人參多糖的大鼠，厚壁門等產丁酸相關的菌顯著增加，同時大鼠結腸中生成的短鏈脂肪酸含量明顯上升。

9 總結與展望

當前中醫藥對腸道微生態的研究仍然處于起步的階段，尚有很多進步空間。在理論研究上，腸道微生態與相關中醫理論間缺乏明確定論，因此，通過進一步的理論研究、動物實驗及臨床試驗研究，探討腸道微生態與中醫理論的共通點，從微觀與宏觀角度深入理解中醫對人體健康與疾病的認識，為中醫理論體系賦予新的科學內涵，推動其不斷進步與發展。在臨床診療上，中醫學將辨病與辨證相結合，病證結合與腸道微生物間缺乏充分研究，若基于腸道微生態研究多系統疾病，可為疾病病因病機的認識，臨床診療方案的擬定提供新的思路。腸道微生物與脾虛證、濕熱證之間的研究較多，與其他證候之間缺乏深入系統的研究。今后研究應致力于明確腸道微生物變化規律與證候之間的關系，揭示證候的生物學基礎，探尋各證候表型的特征性腸道菌群譜及代謝物，并將其納入臨床輔助診斷指標。辨證論治是中醫最基本的特點之一，將其與現代化檢測指標相結合，推動中醫證候的規范化與客觀化，有望于大幅推進中醫現代化進程。由于中藥尤其是復方的成分復雜，當前研究大多證明中藥及復方對腸道菌群數量有調節作用，尚未對相關機制進行深入研究，需要進一步闡明中藥及復方與腸道微生物在人體內的相關機制，為臨床治療提供更充足的證據。應用中藥及復方治療疾病時，需要觀察在人群試驗中患者腸道菌群的變化以及菌群與疾病改善的關系，而目前缺乏此類大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究。

腸道微生態失衡與多系統多疾病密切相關，本文論述了腸道微生態與整體觀念、陰陽學說、氣機理論等中醫理論的關聯性，以及腸道微生態失衡與中醫證候的聯系，探討了當前從腸道菌群入手研究中藥及復方的可行性。腸道微生態為中醫藥的發掘提供了新的研究思路，隨著今后研究的不斷深入，逐步闡釋中醫理、法、方、藥等方面的科學內涵，使中醫藥煥發出新的生機，更好地指導醫療實踐。