免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的研究進展

王 杰,蔣士卿,,王 濤

(1.河南中醫藥大學,河南 鄭州,450003; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院 血液腫瘤科,河南 鄭州,450099)

近年來，免疫檢查點抑制劑(ICIs)在非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎透明細胞癌等多種腫瘤治療中取得顯著療效[1]。免疫檢查點是T細胞和其他免疫細胞表面上參與免疫應答調節的分子，而ICIs是針對某些免疫檢查點的單克隆抗體，例如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)阻斷劑、程序性死亡分子 1(PD-1)阻斷劑及其配體(PD-L1)阻斷劑等。ICIs主要通過阻斷T細胞的抑制性信號通路，誘導T細胞活化增殖來恢復其特異性識別和殺傷腫瘤細胞的能力[2]。然而，免疫系統過度激活可能使得免疫耐受失衡從而引起多系統的免疫相關不良反應(IRAEs)[3]。隨著癌癥免疫治療領域的迅速發展，有關各種器官系統毒性的免疫相關不良事件逐漸增多并引起臨床重視[4]。其中免疫檢查點抑制劑相關性肺炎(CIP)發生率為2%～5%,雖少見卻是一種致命性的免疫相關不良反應。本文就CIP發展的流行病學、生物學機制、臨床特征、診斷及治療等進行綜述。

1 定義

CIP是指由ICIs治療引起的胸部影像學上出現新發浸潤影，和在臨床上沒有檢測到新的肺部感染或腫瘤進展等情況下，出現呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀(包括咳嗽和活動后氣短等)[5]。

2 CIP的流行病學及危險因素

CIP的發生率取決于腫瘤類型和ICIs的類型[6-7]。研究顯示CIP在非小細胞肺癌中的發生率為7%～13%[5,8-10],遠高于在黑色素瘤患者中的發病率[11],由此推斷CIP的發生率可能與瘤種相關。此外，不同ICIs類型所致CIP發生率也不同。與應用抗CTLA-4藥物相比，接受抗PD-1/PD-L1抗體治療的患者CIP發生率更高。據報道[12-13],在應用伊匹單抗治療的患者中，肺炎發生率約為1%,而使用PD-1和PD-L1抑制劑單藥治療的發生率約為5%,PD-1或PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑的聯合用藥可致肺炎發生率高達10%[14]。目前臨床所知CIP的發病率為2%～5%,然而有研究稱在真實世界中CIP發生率可高達19%[15-16],病死率甚至可達12.8%～22.7%[16-18]。

CIP大多發生在免疫治療的早期，其中位發病時間約為3個月[9,19-21]。但在免疫治療的任何時間甚至治療結束后都有可能出現，因此臨床醫生應時刻警惕CIP的發生。根據目前已有的研究和病例報告評估了CIP的多個潛在危險因素。這些因素包括患者特征、疾病特征和治療方法。具體因素包括年齡、性別、吸煙史、季節、既往肺部疾病(間質性肺病、慢性阻塞性肺疾病)、腫瘤組織學類型、表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑與ICIs聯合治療和既往胸部放療史[15]。

3 CIP的發病機制

CIP的具體發病機制目前尚未完全清楚，可能機制有以下4種:① T細胞活性增強會同時針對腫瘤和其他健康組織中存在的交叉抗原進行攻擊;② 先前所存在自身抗體水平的增高;③ 炎性細胞因子特別是IL-17的過度分泌;④ CTLA-4抗體與正常組織中所表達的CTLA-4抗原直接結合而導致的補體介導的炎癥反應增加[22]。其中，最主要的原因是效應T細胞的活性增強而直接攻擊靶器官抗原。CIP中T細胞的過度活化與PD-L2和排斥性導向分子b(RGMb)相互作用有關[23]。PD-L2可在抗原呈遞細胞(例如巨噬細胞和樹突狀細胞)中檢測到[24],由于其可負性調節T細胞表達，在機體免疫耐受方面起重要作用,RGMb可表達于肺間質巨噬細胞和肺泡上皮細胞中。PD-L1與RGMb同為PD-L2的配體，使用PD-L1抑制劑之后會阻斷PD-L1和PD-L2之間的結合，從而使PD-L2與 RGMb之間作用增加，此時可誘導大量T細胞增殖。與此同時，由于PD-L1阻滯，打破了PD-L1介導維持的自身抗原免疫耐受狀態，局部增加的T細胞會損害肺泡上皮等細胞而導致CIP的發生[23]。另外還有研究[22]表明,CIP的發生與肺部本身的炎癥狀態與腫瘤炎癥微環境有關。

4 CIP的診斷及鑒別診斷

CIP的診斷依據[25]為:① 既往接受過ICIs治療;② 新出現癥狀或原癥狀加重，包括呼吸困難、咳嗽、胸痛、發熱、缺氧等;③ 影像學表現:新出現的肺部陰影(如磨玻璃影、斑片影或實變影、網格狀影、小葉間隔增厚、纖維條索影、結節影等);④ 需排除肺部感染、腫瘤進展、其他原因引起的肺間質性疾病、肺栓塞、心功能不全引起的肺水腫等;⑤ 抗菌藥物無效，而激素有效，再次使用ICIs或停用激素可復發。

疑似CIP患者的鑒別診斷主要包括:肺部感染、腫瘤進展(癌性淋巴管病、肺腫瘤栓塞)、放射性肺炎、心力衰竭引起的肺水腫/心肌炎、藥物相關間質性肺炎和ICI相關神經肌肉疾病引起的呼吸衰竭。此外，區分新發CIP和先前存在的自身免疫性疾病急性加重相關的肺炎也是一項挑戰，因為兩者都具有自身免疫現象。而在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病毒大流行期間,COVID-19 可能與CIP的表現相似，兩者間的診斷也具有挑戰性。這是最近對接受 ICIs 治療的急性呼吸道癥狀患者進行鑒別診斷的重要補充。

5 CIP的臨床表現及特點

CIP 的臨床癥狀具有相對非特異性，在CIP有癥狀的患者中癥狀常有呼吸困難、持續性刺激性干咳、發燒和胸痛[26],咯血、低血壓、心動過速/心悸、腹瀉和關節痛較少見。多達1/3的CIP患者是無癥狀的[27],主要靠影像學檢查發現。臨床上也有少數患者僅出現呼吸困難但無影像學表現。

胸部CT掃描對于評估CIP至關重要，在胸部CT成像中可以發現肺炎的多種放射學特征，表現為4種主要類型:隱匿性機化性肺炎(OP)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、過敏性肺炎 (HP)和急性間質性肺炎(AIP)與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相關[9,27]。最常見的模式是OP,其次是HP和NSIP。一般情況下，病灶累及下葉較累及中上葉更常見[28],最常見的影像學以靠外周的磨玻璃陰影為主，也可發展為實變區[29]。

支氣管鏡檢查在CIP中可用于診斷和排除其他疾病，例如感染或腫瘤進展。CIP患者在支氣管鏡下肺泡灌洗液(BALF)多以淋巴細胞炎癥為主[30-35],而肺部細菌感染則多以中性粒細胞浸潤為主。此外研究[30]顯示，來自BALF的T細胞的免疫檢查點譜可用于區分CIP和其他肺部疾病，且有助于預測疾病的嚴重程度。

實驗室檢查方面目前同樣缺乏特異性，然而在CIP發展過程中可表現出顯著升高的中性粒細胞與淋巴細胞的比率(NLR)。NLR反映了全身免疫狀況，被稱為 ICIs 治療的預后標志物。研究[36]表明對NLR以及KL-6持續監測能更準確地預測CIP的發作和嚴重程度。還有研究[37]提出乳酸脫氫酶(LDH)、血清α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)升高可能有助于重癥CIP的早期診斷，且這2項指標對于預測療效和判斷預后有一定價值。

由于CIP的活檢標本樣本量較少，病理結果同樣也缺乏代表性，但多數病理報告常表現為淋巴細胞浸潤、彌漫性肺泡損傷、肉芽腫性炎癥、機化性肺炎等[27,31]。

6 CIP的分級

美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準(CTCAE),將CIP按嚴重程度分為5級[37]。G1,無癥狀，炎癥僅限于單葉或<25%的肺實質;G2,新癥狀或癥狀加重，包括呼吸急促、咳嗽、胸痛、發燒或缺氧，炎癥累及多個肺葉或達肺實質的25%～50%,影響日常生活，需藥物干預;G3,癥狀嚴重，中度缺氧，累及全部肺葉或>50%肺實質，個人自理能力有限，需吸氧住院;G4,危及生命的呼吸困難、ARDS需緊急干預，如插管;G5,死亡。

7 CIP的治療

迄今尚無前瞻性試驗來評價CIP的最佳管理方法，各大指南已發布的關于CIP的管理均基于肺炎的臨床嚴重程度。根據CIP的臨床嚴重程度對其進行以全身糖皮質激素為基礎，必要時輔以經驗性抗生素和免疫抑制劑的分級治療。糖皮質激素是CIP治療的基礎用藥，可控制70%～80%的CIP[5]。對于G1患者指南未推薦糖皮質激素治療，建議停止ICIs治療并應密切監測患者病情，包括體格檢查、血氧飽和度監測、肺功能等,3～4周后復查CT,如果顯示影像學進展則需按G2方案治療。G2患者需通過靜脈滴注給予潑尼松1～2 mg/(kg·d)或口服等效劑量糖皮質激素。如評估到癥狀改善，則在4～6周內將糖皮質激素用量逐漸減少到5～10 mg/周，患者激素減量的依據在臨床中需參考影像學表現;如無改善，按G3～G4級肺炎治療。當懷疑感染時，建議進行支氣管鏡檢查和/或支氣管肺泡灌洗(BAL)加上經驗性抗生素治療[38]。G3、G4患者需要永久停止ICI治療，需住院并密切監測病情。在開始治療前，應進行適當的診斷檢查來排除感染或其他病因。藥物治療給予靜滴甲潑尼龍2 mg/(kg·d)。類固醇治療48 h后，如果觀察到改善，則繼續治療直至改善至G1或更低，并在4～6周內逐漸減少糖皮質激素用量；如果臨床癥狀未得到改善，應考慮額外的免疫抑制劑或免疫調節劑，包括靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG)、英夫利昔單抗、環磷酰胺、他克莫司和嗎替麥考酚酯。考慮到長期使用高劑量類固醇的可能性，臨床上需要進行感染性預防，如甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲惡唑可用于耶氏肺孢子菌的預防。

然而激素的初始劑量通常現實需要大于指南，臨床醫生需在1周之內控制患者病情以防止病情繼續惡化。此外，免疫抑制劑通常不聯合使用，但對于重癥CIP患者在臨床中聯合使用免疫抑制劑效果更佳，比如靜脈注射丙球蛋白。

8 預后及再挑戰

大部分CIP可通過治療后緩解或治愈，少數對于激素治療不敏感、激素免疫抑制治療后繼發感染或癌癥惡化的患者可能預后不良。此外在CIP好轉后,ICIs再挑戰治療后再次發生肺炎的概率較高，因此需謹慎評估[39]。G2患者一旦恢復到1級或更低，就可以恢復ICIs。對于G3患者，應慎重選擇ICIs再挑戰治療，而對于G4患者，根據指南推薦應永久停用ICIs[40]。ICIs再挑戰用藥方面，一般選擇原藥，若初始使用雙免疫檢查點抑制劑治療，一般不建議繼續聯合治療，可考慮選擇其中一種再挑戰。再挑戰后復發性肺炎的模式、受累部位和嚴重程度可能有所不同。ICIs再挑戰是否能使患者受益取決于具體情況。臨床醫生應考慮患者的癌癥狀態、合并癥和體能狀態，并應告知患者這些發生率，以確定是否再次使用ICIs。

9 小結與展望

CIP的發生可貫穿免疫治療的全過程，及早發現診斷，積極正確治療，多學科合作診治是關鍵。目前迫切需要前瞻性、多學科、多機構的臨床試驗研究，來闡明現實世界中CIP的病理生理學和危險因素，并找尋可以明確預測肺損傷的生物標志物。臨床醫生應了解CIP的各種臨床、病理和影像學表現，能更準確地為患者管理提供策略并改善患者的預后。