獲得性囊性腎病相關腎細胞癌的研究進展

向 晗，向 武，張偉國

1.陸軍軍醫大學大坪醫院放射科，重慶 400042；2.重慶市北碚區中醫院康復科，重慶 400799

獲得性囊性腎?。╝cquired cystic kidney disease，ACKD）常見于終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的患者，透析是最主要的誘因，其發病率隨透析時間延長而升高。透析10 年以上的患者中，超過90%的患者發生ACKD［1］。ACKD 患者單腎囊腫≥3 個或者囊腫占腎實質25%以上，無多囊腎家族史［2］。ACKD 患者發生腎癌的風險很高，尤其是ESRD 患者。2006 年TICKOO 等［1］首次報道了獲得性囊性腎病相關腎細胞癌（acquired cystic diseaseassociated renal cell carcinoma，ACD-RCC），該病作為一種新的腎癌亞型被納入2016 版世界衛生組織腎臟腫瘤分類中［3］。國內外文獻主要聚焦在ACD-RCC臨床病理方面，對該病影像特征、預后及監測方面的研究有限。因此，本文總結ACD-RCC 的流行病學特征、病因、病理特征、影像學特征、治療、預后及監測方法，旨在更全面認識ACD-RCC，為臨床診斷和監測提供參考。

1 ACD-RCC的流行病學特征

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常見的腎臟腫瘤類型［4］。接受透析治療或腎移植的ACKD 患者發生腎癌的風險很高。ACKD患者發生腎癌的風險為3%～7%，約是一般人群的發病風險的100 倍［1］。接受透析治療的ESRD 患者與一般人群比較，發生腎癌的風險增加4～40 倍，并且發病風險隨透析時間延長而增加［5-6］。腎移植后自體腎發生腎癌的風險約為5%，第二次腎臟移植的患者發生腎癌的風險高于第一次腎臟移植；可能是由于ACKD 的存在，透析患者等待再次移植的時間延長，ACKD 更容易發生癌變［7-8］。合并ESRD 的腎癌患者確診年齡小于無ESRD 者；ESRD 或腎移植的腎癌患者的男女比例高于無ESRD或腎移植的腎癌患者［9］。

2 ACD-RCC的病因

ACD-RCC 病因不明，當前的研究顯示其可能與遺傳、氧化應激和尿毒癥毒素引起的慢性炎癥及ACD-RCC樣囊腫有關。

2.1 遺傳因素

ACD-RCC 患者存在基因突變。SHAH 等［10］的研究顯示80%的ACD-RCC 患者存在KMT2C致病性突變的頻復發，TSC2突變在ACD-RCC的發生發展中可能也起重要作用。FUSHIMI等［11］的研究表明，在ACKD 上皮增生組織中，過氧化還原酶亞型（peroxiredoxin isoforms， Prxs）、 硫 氧 還 蛋 白（thioredoxin，TRX） 以及Y 盒結合蛋白-1 （y-boxbinding protein-1，YB-1） 的核表達水平均較高，Prxs、TRX 和YB-1 可能促進透析患者腎細胞癌的發生和發展。

2.2 慢性炎癥

氧化應激和尿毒癥毒素引起的慢性炎癥可能誘發癌癥［6］。氧化應激可調節細胞增殖、凋亡及誘導生長因子的合成，這些在腫瘤的發生和發展中起著重要作用。透析可能是甲基化的一個要素，而甲基化與腎癌的發生有關。ACKD中出現的上皮增生以及透析患者的氧化應激狀態可能導致腎癌風險增加。與氧化應激和/或透析相關的上皮增生中，DNA 損傷與癌變之間可能存在關聯［11-12］，通過誘導DNA 甲基化和線粒體DNA突變，從而引起腎臟癌變［9，13］。

2.3 ACD-RCC樣囊腫

ACD-RCC 樣囊腫具有與ACD-RCC 相同的胞質嗜酸性和空泡變特征，但囊壁無實性成分。有研究［14］表明，ACD-RCC樣囊腫可能是ACD-RCC的前驅病變，并且囊腫小、無實性成分，則惡變可能性低。

3 ACD-RCC的病理特征

ACD-RCC 大體腎臟標本具有典型的ESRD 或ACKD 特征［5，9，15］，如腎臟萎縮和多發大小不等的囊腫，腫瘤的長徑在1.2～8.5 cm，平均約3 cm，腫瘤邊界清楚，多為囊內生長或起源于囊腫的附壁結節，切面為褐色、黃色、白色或棕色，有時可見出血、變性、壞死和纖維化。

ACD-RCC 鏡下可見乳頭狀、微囊狀、篩狀、實性片狀、腺泡狀等結構，胞質嗜酸性，有時可見局灶的透明胞質，核仁明顯，世界衛生組織/國際泌尿外科病理學會（WHO/ISUP）核分級多為3 級，腫瘤內見特征性的草酸鹽結晶沉積［2-3，5］。雖然草酸鹽結晶沉積在ACD-RCC 中很常見，但它不是診斷ACDRCC 的充分或必要條件。因為并非所有ACD-RCC 中都有草酸鹽結晶沉積，且其他腎癌亞型中也可能有草酸鹽結晶沉積［2］。據文獻［9，16］報道，長期透析的患者可能出現肉瘤樣或橫紋肌樣分化，預后差。

ACD-RCC 患者免疫組織化學標志物CD10、CD57、RCC、AMACR、GST-α、AE1/AE3 等陽性表達，CK7 為陰性，Ki-67 表達水平較低（2.85%～6.2%）［4-5，17］。常見1、2、3、6、7、10、16、17 號及Y 染色體獲得，并且3 和16 號染色體異常可能是ACD-RCC 的一個特征，9 號染色體缺失可能與ACDRCC不良預后有關［4，18］?；驅用妫珹CD-RCC表達HNF1a、HNF4a、SLC17A3，不表達CLDN8［6］，提示腫瘤起源于近段腎小管。

4 ACD-RCC的影像學特征

CT 平掃可見雙腎萎縮，并可見多發、大小不等的囊腫；腫瘤可單發或多發，可發生在單腎或雙腎。據文獻報道，>50%的ACD-RCC 病例為腫瘤多發，>20%的病例累及雙腎［5，19］。腫瘤一般為實性腫塊，多數起源于囊腫內，邊界清楚，平均最大徑在3 cm左右。瘤體較大時，還可見伴鈣化的假包膜。部分腫瘤內可見壞死、出血，是一種乏血供腫瘤，增強掃描可 見 輕 度 強 化［19-21］。BERKENBLIT 等［22］首 次 對ACD-RCC 的CT 特征進行總結。該研究納入24 例患者共29 個ACD-RCC 腫瘤，腫瘤直徑在1.5～5 cm，主要為外生性生長（65.5%），所有病變邊界清楚，CT平掃主要表現為等密度（55%），鈣化少見；增強檢查，腫瘤可表現為均勻強化或不均勻強化。ACDRCC 生物學行為大多屬低度惡性。但也有研究［15］顯示其可出現局部復發及遠處轉移，淋巴結是最常見轉移部位，包括主動脈旁淋巴結（77.8%）、腎周淋巴結（55.6%）和鎖骨下淋巴結（33.3%）；臟器轉移主要為骨（55.6%）、肝（33.3%）和肺（33.3%），胃和腦轉移也有報道。

關于ACD-RCC 磁共振圖像的文獻報道很少。有研究［21］顯示，ACD-RCC 在T1 加權像呈等低信號，T2 加權像呈高信號，出血部分在T1 加權像呈高信號。透析患者禁用磁共振造影劑，因為造影劑可能誘發腎源性系統纖維化。擴散加權成像（diffusionweighted image，DWI）可能有助于診斷ACD-RCC。在DWI 序列中，腫瘤所在區域為高信號，平均表觀彌散系數為（1.11±0.53）×10-3mm2/s（范圍為0.736×10-3～1.49×10-3mm2/s）［23-24］。

多數研究都是基于超聲檢查評估ACD-RCC。在超聲檢查中，大部分病例顯示腎臟萎縮，可見多發囊腫，呈高回聲，形態不規則，腫瘤常為小且不均勻的低回聲結節（直徑<3 cm），邊界清晰。但部分病例中，腫瘤也可表現為均質高回聲［7］。終末期腎臟小腫瘤最特異的超聲征象是動脈血管收縮期峰值流速>30 cm/s［7］。KIM 等［25］研究顯示，頻譜多普勒超聲的阻力指數（resistive index，RI）有助于檢測ESRD及ACKD 患者的腎細胞癌，在腎細胞癌處測得的RI值明顯低于背景腎實質（0.41～0.65vs0.75～0.89，P<0.001）。

大部分ACD-RCC 為嗜氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）腫瘤。LEE 等［26］研究顯示，18F-FDG PET/CT 糖酵解和11C-甲硫氨酸PET/CT 氨基酸代謝在高級別腎癌中均增加，腫瘤大小、18F-FDG 和11C- 甲硫氨酸的最大標準攝取值（maximum standardised uptake value，SUVmax）和腫瘤 代 謝 體 積（metabolic tumour volume，MTV）、Fuhrman分級是晚期腎癌的重要預測指標，18F-FDG的MTV>21.3 cm3是最有意義的預測指標。 而KITAJIMA 等［23］的研究顯示，與FDG PET/CT 相比，11C-膽堿PET/CT 診斷ACD-RCC 的靈敏度更高（100%vs57.1%）?？偠灾琍ET/CT 有助于診斷ACD-RCC。

5 鑒別診斷

對于自ESRD 發展而來的腎癌，單從影像學上難以鑒別，目前也沒有相關的文獻對于此類患者不同腎癌類型的影像特征進行分析，最終需依據病理學確診。臨床上，應將ACD-RCC 與發生于ESRD 的其他幾種腎癌病理類型進行鑒別。

5.1 乳頭狀腎細胞癌

高核級的嗜酸性瘤細胞與乳頭狀結構在乳頭狀腎細胞癌和ACD-RCC 中都常見，易于混淆。但乳頭狀腎細胞癌常見泡沫細胞聚集、砂粒體，間質內沒有篩狀結構和草酸鹽結晶沉積，AMACR、CD10、CK7、RCC 陽性，遺傳學上表現為7、12、16、17、20號染色體獲得，Y染色體丟失［5］。

5.2 透明細胞腎細胞癌

當ADC-RCC 局灶透明細胞形成以及有實性、腺泡狀結構時，易與透明細胞腎細胞癌混淆。但透明細胞腎細胞癌腫瘤中，由小的薄壁血管構成的網狀間隔一般沒有篩狀結構和草酸鹽結晶沉積，CD10、RCC陽性，CK7 陰性，遺傳學上表現為5 號染色體獲得以及3號染色體丟失［5，27］。

5.3 透明細胞乳頭狀腎細胞癌

透明細胞乳頭狀腎細胞癌鏡下可表現為乳頭狀、管狀、腺泡狀及巢狀生長方式，胞質透明，細胞核分級較低（WHO/ISUP分級1級或2～4級），胞核遠離基膜是其特征性表現［28］。透明細胞乳頭狀腎細胞癌的典型病理特征為CK7 彌漫強陽性，GATA3 陽性，CAIX 杯狀染色，AMACR、CD10、RCC 陰性，幾乎沒有VHL改變，也沒有7和17號染色體獲得以及3號染色體丟失［27-28］。

6 治療、預后及監測

關于ACD-RCC 的治療，尚無統一的指南。通常行部分或全腎切除手術，術后部分患者繼續接受透析治療，同時等待腎臟移植。一項納入7 例ACDRCC 的研究中，其中5 例獲得隨訪，平均隨訪時間為59.1 個月；其中4 例為無病生存，1 例出現遠處轉移（肺、肋骨），無病例死亡［29］。另一項納入40 例ACD-RCC 的研究中，共獲取36 例隨訪資料，平均隨訪27 個月；其中，24 例無病生存，4 例死于其他病因，4 例死于不明原因，2 例出現局部復發，2 例出現轉移（其中1 例轉移至區域淋巴結，另1 例轉移至多個臟器且死亡）［2］。KURODA 等［16］報道了1 例有肉瘤樣及橫紋肌樣分化的ACD-RCC，該患者術后2 個月出現肋骨及腹腔淋巴結轉移，但仍存活?？傮w而言，ACD-RCC 是一種低度惡性腫瘤，預后較好；但也有少部分病例出現肉瘤樣或橫紋肌樣分化，提示腫瘤具有侵襲性及可能出現轉移而導致預后差。淋巴結及臟器（肺、肝、骨等）為常見轉移部位。與轉移有關的不良預后特征包括腫瘤壞死（P=0.049 3） 和透析時間≥20 年［15］。自體腎存在ACKD 的腎移植患者發生腎癌的風險也會增加，男性、非裔美國人、年齡≥65 歲、移植前透析時間超過4.6 年、供體年齡≥50 歲以及移植后第一年內發生同種異體排斥反應是此類患者發生腎癌的危險因素［5，22］。

關于ACD-RCC 的監測，一般推薦超聲篩查。超聲具有安全、價格低廉以及易于操作的特點，可以評估腎臟大小、皮髓質厚度、回聲是否均質，是診斷ESRD 的首選檢查方式［30］。RI 是反映腎臟功能與長期預后的重要指標，RI≥0.7有助于預測慢性腎臟病病情惡化。終末期腎臟發生腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化，RI>0.8提示腎臟出現不可逆損害，這可以通過多普勒超聲評估［31］。增強超聲可以很好地判別Bosniak 腎囊腫，但若病變有鈣化會影響超聲的評估，還是需依據CT 判別惡性囊性病變。此外，磁共振成像也有助于判斷病變良惡性。因此，鑒別出血、復雜囊腫以及腫瘤性病變，CT 或MRI 檢查是必需的［24，32］。目前，對于透析和腎移植患者的腎癌篩查，意見不統一。有研究推薦對透析時間>3 年的患者進行ACKD 的篩查［33］；若存在ACKD，推薦每年進行超聲檢查，CT 和磁共振用于并發癥的診斷［5，7］。定期對ESRD 患者進行篩查是否有益，目前并不清楚。但對于年輕、并發癥少的ESRD 患者，腎細胞癌篩查有明顯的生存受益［33］。DAHLE 等［34］對105 篇關于腎移植與腎癌的文獻進行分析，結果顯示對腎移植患者進行腎癌篩查并沒有降低死亡風險，目前尚無臨床研究證實腎癌篩查可以提高腎移植患者生存率?？偠灾?，對于大部分腎移植患者，支持篩查腎癌的研究證據不足。

7 結語

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常見的腎臟腫瘤類型。雖然該病是低度惡性腫瘤，但也可能出現局部復發或遠處轉移。對于長期透析尤其是并發癥少的年輕患者應定期行影像學監測，一旦發現病變，應及時行病理檢查明確病變性質，早期干預，改善患者預后，提高患者生存質量。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

向晗、張偉國參與了文章選題；向晗、向武、張偉國參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was concepted and designed by XIANG Han and ZHANG Weiguo. The manuscript was drafted and revised by XIANG Han，XIANG Wu and ZHANG Weiguo. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-01-17

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-05-28