電子鼻檢測技術在支氣管哮喘診斷方面的研究進展

冉啟娟, 李芳偉, 萬毅新

(1.蘭州大學第二臨床醫學院, 甘肅 蘭州, 730030; 2.蘭州大學第二醫學院 呼吸內科, 甘肅 蘭州, 730000)

支氣管哮喘表現為喘息、氣短、胸悶和咳嗽，與氣道高反應性和氣道炎癥有關，導致氣道重構，隨著氣流受限強度和時間變化，氣流受限可能持續存在[1]。揮發性有機化合物(VOC)檢測通過冷卻呼出揮發性氣體得到冷凝液，測定冷凝物中的各種炎癥介質水平來反映肺部疾病的炎癥狀態[2-4]。目前氣相色譜-質譜是檢測VOC靈敏度和特異性較高的標準方法，但成本昂貴、分析時間長，而電子鼻分析方法具有非侵入性、快速、便攜式、經濟的優點[5-6]。本文總結電子鼻檢測VOC在支氣管哮喘診斷方面的最新進展。

1 電子鼻檢測原理及影響因素

1.1 電子鼻檢測原理

電子鼻有3個系統，傳感器陣列系統、數據處理系統和模式識別系統，其主要元件是氣體傳感器陣列部件，通常被放置在一個可控制濕度和溫度的腔室中[7], 通過(傳感器陣列系統)模仿哺乳動物的嗅覺，對尿液、血液、呼吸道中VOC進行檢測。當接觸到VOC時，傳感器里面的物理性質將會發生變化，從而變成可以被測量和量化的特異性呼吸信號(呼吸印記)[8]。目前，電子鼻檢測已被應用于囊性纖維化、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、胃腸道疾病、結腸癌和膀胱癌等的診斷中[9-10]。人體呼吸系統能攜帶多種VOC, 而電子鼻檢測傳感器可同時與多種VOC發生反應，且能通過多個傳感器捕獲到具有重疊的VOC, 在復雜多變的呼吸信號判定方面具有顯著優勢。

1.2 VOC來源及分類

VOC主要分為外源性VOC和內源性VOC。外源性VOC通常存在于室內空氣和特定的化合物中，例如建筑材料(油漆)、吸煙、殺蟲劑、消毒劑等，主要包括醇類、醚類、醛類、苯類、烯類、酮類、烷類，其中以丙醇、甲醛、間二甲苯、異戊二烯、丙酮、氰甲烷等為標志物，且有報道[11-14]稱其濃度變化主要與VOC的來源環境(室內和室外)、季節變化(寒冷)存在顯著相關。內源性VOC則主要來自于人體的呼吸、唾液、血液、皮膚分泌物、尿液和糞便，與年齡、飲食、性別、身高、體質量、生活方式以及個體新陳代謝有關[15]。丙酮和異戊二烯是呼吸系統中最豐富的VOC，與清潔劑和消毒劑相關的VOC以1-丙醇、2-丙醇和乙醇為主，與吸煙存在高度相關性的VOC為氰甲烷、苯和環己二烯等，在成年男性中異戊二烯的水平更高[16]。

1.3 電子鼻檢測的影響因素

電子鼻檢測技術關鍵影響因素是檢測環境(如房間空氣質量、濕度和溫度)和個體差異，因此在收集VOC前，待檢測的患者應當避免吸煙、劇烈運動和使用藥物等[17]。歐洲呼吸學會建議在電子鼻對呼出的VOC取樣過程中，應當注意如食物、飲料攝入和妊娠等非疾病相關因素，對于重癥監護病房的患者可以通過呼吸機管道回路進行采樣。丙酮和異戊二烯在支氣管哮喘中含量豐富且有節律性, 16點達到峰值, 10點出現低谷，因此建議VOC取樣可根據節律性進行。年齡和性別并不影響電子鼻對VOC的檢測[18]。呼出氣體的體積、溫度、濕度不影響電子鼻傳感器的讀數大小，但呼氣流量與傳感器讀數呈線性相關[19]。改變呼氣流量能顯著影響電子鼻對呼吸模式的評估能力，從而體現出對VOC的不同分析能力[20]。但電子鼻洗氣過程中呼吸節律的變化并不影響對VOC的分析。研究[21]表明室內和室外的空氣由于缺乏通風, VOC對肺部疾病產生中等影響，包括支氣管哮喘和喘息發作，且因國家、年齡、疾病類型等有差異。

2 支氣管哮喘與VOC的關聯性

支氣管哮喘是一種呼吸系統慢性炎癥性疾病，支氣管細胞內存在氧化應激反應，導致脂質過氧化，從而產生VOC, VOC與呼吸道上皮和黏膜發生化學反應[22-23]。這種化學反應的結果是可以通過檢測抗原物質的IgE抗體得到的，這是觸發氣道炎癥反應的根本原因，同時還可以使呼吸道細胞脫水導致氣道重塑[24-25]。B?NISCH U等[26]發現VOC可能通過干擾成熟樹突狀細胞功能和誘導氧化應激來增加過敏性反應，考慮將VOC作為過敏性疾病發展的危險因素。WANG F等[27]研究表明VOC改變了微小RNA調節基因表達的模式，從而導致癌癥和炎癥性疾病的發生。KAWANO T等[28]證實VOC之一的乙醛可導致部分支氣管哮喘患者氣管收縮，可增強支氣管哮喘患者的氣道炎癥及氣道高反應性。研究[29]發現在成人支氣管哮喘中呼出的VOC與炎癥有關, VOC可以作為識別支氣管哮喘的候選生物標志物。CALDEIRA M等[30]發現十四烷、癸烷和壬醛可作為過敏性哮喘的潛在呼吸生物標記物。有研究[31]發現生活在吸煙家庭環境中的兒童，出現喘息發作的可能性是非吸煙家庭的4倍。SAIF N T等[11]認為油漆是室內VOC來源之一，需要采取多種策略來管理油漆中VOC對健康的影響。酮類與支氣管哮喘的急性發作有關，苯與重度的哮喘癥狀呈中度正相關[32-33]。乙烷是由氧化應激引起的脂質過氧化的產物，在FEV1預測值<60%的支氣管哮喘患者中，乙烷的含量高于FEV1預測值>60%的支氣管哮喘患者，但在經過類固醇治療的支氣管哮喘患者中減少，提示乙烷可能是支氣管哮喘治療效果的潛在生物學標志物[34]。

3 電子鼻在支氣管哮喘診斷方面的應用

3.1 電子鼻對支氣管哮喘的診斷能力

支氣管哮喘目前常用肺功能進行診斷，但對于兒童和老人，往往無法正確配合肺功能檢查，這就迫切需要替代的診斷工具[35]。FARRAIA M等[36]通過電子鼻分析呼出的 VOC 曲線，可用作篩查支氣管哮喘癥狀控制不佳患者的一種快速、無創的評估工具。BRINKMAN P等[37]通過一項前瞻性研究比較氣相色譜-質譜和電子鼻技術測量呼出的VOC區分臨床穩定型支氣管哮喘和未控制型支氣管哮喘診斷率分別為77%、86%。臨床新開發了一種基于金屬氧化物半導體與肺活量測定法的電子鼻，使用該電子鼻技術，支氣管哮喘的診斷準確率為87%[38]。電子鼻可以在年齡配對的情況下區分支氣管哮喘患者與非吸煙健康者(準確率分別為100%和90%), 但是并不能區分輕度和重度支氣管哮喘[39]。FENS N等[40]研究證實，呼出VOC譜在區分支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病中診斷率可分別達到88%、83%。DRAGONIERI S等[41]發現電子鼻可以區分過敏性鼻炎患者是否伴隨支氣管哮喘。一項多中心橫斷面研究[42]發現，電子鼻可以鑒別支氣管哮喘臨床表型(嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型)。MEYER N等[43]證實VOC可以區分健康和支氣管哮喘受試者(敏感性為100.0%, 特異性為91.1%), 并通過聚類分析發現支氣管哮喘患者臨床癥狀相似但VOC譜不同, VOC譜相似但臨床特征不同的支氣管哮喘簇。TENERO L等[44]在一項橫斷面研究中發現VOC能夠區分兒童支氣管支氣管哮喘是否得到控制。

3.2 電子鼻預測與監測能力

電子鼻對支氣管哮喘診斷率與呼出氣一氧化氮、痰中嗜酸性粒細胞接近，但通過VOC分析比一氧化氮、痰中嗜酸性粒細胞更能準確地預測類固醇反應，并對支氣管哮喘患者后續治療方案的制訂具有一定的指導意義[45]。SMOLINSKA A等[23]發現呼出的VOC可以鑒別暫時性喘息、健康、支氣管哮喘兒童，能預測支氣管哮喘的后續發展，并指導支氣管哮喘的早期治療。相關研究[46]對呼出的VOC進行分析發現, VOC可以篩選出需要使用類固醇治療的兒童支氣管哮喘患者。LAMMERS A等[47]通過一項前瞻性試驗發現鼻病毒感染成人健康組和支氣管哮喘組后，支氣管哮喘組電子鼻波動迅速增加，表明電子鼻技術還可以用于監測病毒感染后的支氣管哮喘發作，從而指導后續治療。

4 總 結

電子鼻是臨床新檢測技術，可通過檢測VOC來了解支氣管哮喘患者的病情以及鼻炎患者是否伴隨支氣管哮喘，對于早期快速篩查支氣管哮喘、評估類固醇治療效果以及預測類固醇反應，是一種經濟、快速和診斷率高的診斷方法。