β-內酰胺類藥物聯合大環內酯類藥物治療成人社區獲得性肺炎的研究進展

楊志春, 朱鴻丹, 趙云靜, 尹粉英, 范敏娟

(昆明醫科大學第二附屬醫院 全科醫學科, 云南 昆明, 650000)

社區獲得性肺炎(CAP)是世界范圍內導致死亡和住院的主要原因之一[1-3], 給人類健康造成極大的威脅，消耗了衛生、社會和經濟資源[2，4-5]。成年CAP是指年齡≥18歲的非免疫缺陷的CAP患者[5]。CAP在全球范圍內死亡順位居第8位[6], 在美國住院病因中居第2位，死因列第4位[7], 在中國城市發病率為7.13/1 000人每年，較歐美國家發病率高[8]。抗生素治療是CAP救治的基石[2, 9], 及時和適當的抗生素治療對改善CAP患者的預后至關重要[3]。傳統觀點[3, 10-14]認為β-內酰胺類藥物聯合大環內酯類藥物(BLM)會產生拮抗作用，但研究表明BLM治療CAP具有協同作用，且最新中國及美國的CAP指南[5, 15]均推薦BLM作為CAP經驗性的抗感染治療方案之一，但BLM治療CAP仍存爭議及挑戰，故本研究對BLM治療成人CAP的進展進行綜述。

1 β-內酰胺類藥物聯合BLM治療CAP相關研究

1.1 β-內酰胺類藥物、BLM和CAP

β-內酰胺類抗菌藥主要包括頭孢菌素、青霉素、頭霉素類、碳青霉烯類等藥物，是繁殖期殺菌藥，通過滅活細菌轉肽酶(青霉素結合蛋白)的活性來抑制敏感細菌的生長和抑制細胞壁生物合成中的肽聚糖交聯反應導致細菌死亡[16], 所以不僅能抑制生長期細菌的繁殖，而且也可殺死靜止期細菌[17]。BLM是以阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素等為典型代表的快速抑菌藥[18-19], 通過迅速阻斷細菌蛋白質的合成導致細胞壁的合成終止，進而使細菌生長處于停滯狀態[20-21]。β-內酰胺類抗菌藥物和BLM的殺菌或抑菌作用都是通過影響細胞壁的合成得以實現，既往觀點認為BLM可迅速抑制蛋白質合成而使細菌處于靜止狀態，進而降低了β-內酰胺類藥物的療效，二者相互抑制，這一觀點受到眾多醫生和科研者的質疑，且大量高質量的真實世界研究[10-14]表明BLM治療CAP具有協同作用。最新的中國成人CAP指南中, BLM被推薦用于門診有基礎疾病的老年CAP、需要住院治療的青年及老年CAP(無論有無基礎疾病，均無需入住ICU)、需入住ICU的重癥社區獲得性肺炎(SCAP)患者[5]。BLM在最新美國CAP指南中被推薦用于治療合并糖尿病，慢性心、肺、肝、腎疾病，酗酒，惡性腫瘤或無脾綜合征的門診CAP患者; 住院無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌感染風險的重癥及非重癥CAP患者[15]。

1.2 β-內酰胺類藥物聯合BLM治療CAP的相關研究

2012年國內研究[11]發現BLM、β-內酰胺類藥物聯合喹諾酮較β-內酰胺類藥物單藥顯著提高臨床穩定率，縮短ICU住院時間，降低老年SCAP的病死率, BLM較β-內酰胺類藥物聯合喹諾酮能進一步降低病死率，提高生存優勢。2014年JAMA發表的一項隨機非劣效性試驗[12]發現, BLM治療感染非典型病原體與肺炎嚴重指數(PSI)V級的CAP患者較β-內酰胺類藥物單藥臨床穩定時間更短，但是在未感染非典型病原體或PSI分類為Ⅰ～Ⅲ級患者中的病死率、并發癥、住院時間、ICU入住率及90 d肺炎復發率方面均無差異，具有等效轉歸，但BLM的30 d內再入院率較低。同年, JAMA發表的一項收集了118家醫院73 690例老年肺炎患者的研究[22]發現，阿奇霉素較其他抗生素治療的90 d病死率更低。2015年一項Meta分析發現BLM治療CAP的療效并不優于氟喹諾酮單藥, 2016年JAMA發表的成人CAP抗生素治療的系統回顧研究[9]發現, BLM較單用β-內酰胺類藥物短期病死率更低，同年國內有前瞻性研究證實BLM的臨床療效優于β-內酰胺類藥物單藥。2017年針對16 684例患者的Meta分析[2]發現, BLM較β-內酰胺類藥物聯合氟喹諾酮治療CAP的病死率更低，但研究缺乏設計良好的隨機對照試驗。2019 年Chest發表的臨床研究[10]發現，對于肺炎鏈球菌肺炎并全身炎癥高反應[C反應蛋白(CRP)>150 mg/L]的患者, BLM較氟喹諾酮聯合β-內酰胺類藥物可明顯降低30 d病死率，多變量分析中BLM對病死率有保護作用，具有獨立相關性。2020年Chest發表的一項回顧性單中心隊列研究[23]發現，中重度CAP住院患者采用頭孢曲松聯合阿奇霉素較左氧氟沙星治療的住院時間更短，再入院率更低，但差異無統計學意義(P>0.05), 可能需要納入更多病例的研究來證實。2021年中國一項研究[4]發現，頭孢噻肟舒巴坦聯合阿奇霉素與莫西沙的療效相當，但莫沙星總治療成本更低。采用傾向評分分析減少誤差后，亞洲最近一項前瞻性隊列研究[3]再次證實BLM能顯著降低入住ICU的CAP患者30 d和14 d病死率，但ICU病死率無明顯差異。

總之，國內外關于BLM治療CAP的研究結論不盡相同，眾多研究證實CAP中BLM較其他抗感染方案的優越性，但部分研究中較其他抗感染治療方案無明顯區別，仍存爭議。

2 β-內酰胺類藥物聯合BLM治療CAP的理論依據

2.1 覆蓋非典型致病菌及擴大抗菌譜

不同的國家、地區間CAP的致病原和耐藥性差異明顯，且隨著時間的推移不斷變化[5, 24], 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、金葡菌、嗜肺軍團菌等致病原在國內外均較常見[24-27], 其他成人患者和老年人的病原譜整體近似[24], 但在老年患者中肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染更多，年輕患者則更多見肺炎支原體感染[25]。肺炎鏈球菌、肺炎支原體占據中國最常見致病菌之首，非典型致病菌在中國CAP致病原中也位居前列[5, 25-26]。近期研究[24, 28]發現革蘭氏陰性菌(肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌等)占據SCAP病原菌的主要地位; 革蘭氏陽性菌也占有一定比率，以金黃色葡萄球菌為主。β-內酰胺類藥物主要殺滅革蘭氏陽性及陰性菌, BLM主要對革蘭氏陽性菌、少數革蘭氏陰性菌和非典型病原體產生抑菌作用[21], 兩者聯用能擴大抗菌譜，且能覆蓋老年 SCAP的主要致病菌，適用于較多CAP患者的經驗性抗感染治療，盡可能避免初始治療失敗[29]。

2.2 協同殺菌作用

BLM主要濃集于肺組織[18], 可以抑制細菌生物被膜的形成，破壞病原菌的細胞壁; β-內酰胺類藥物主要分布在血液中，發揮其強大的殺菌作用; 二者作用相輔相成[18]。給藥順序會影響患者的預后, β-內酰胺類藥物治療CAP前給予BLM可縮短臨床穩定時間、住院時間[30], 有效的給藥方式是先給予β-內酰胺類藥物，而后再給予BLM, 或考慮存生物被膜的情況下，在給予足量的β-內酰胺類抗生素之前先給予低于最小抑菌濃度的BLM。

2.3 免疫調節作用

CAP誘導了顯著的局部肺和全身炎癥反應[31], BLM可在不同水平(細胞因子、炎癥細胞和結構細胞)上且不依賴于抗菌活性而調節炎癥反應[2, 10, 32], 可以抑制趨化因子(如IL-8/CXCL8)和促炎細胞因子[白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]的分泌，或增加抗炎細胞因子[干擾素、白細胞介素-10(IL-10)等受體拮抗劑][10, 32]。BLM對呼吸道結構細胞的影響主要是減少內皮和上皮細胞黏附分子的表達，促進中性粒細胞凋亡增加，減少炎癥細胞在肺泡腔的積累，改善內皮的完整性以及減少炎癥細胞的跨內皮遷移[32]。BLM的有益作用可能是通過減輕與快速釋放細胞壁成分和抗生素針對細菌細胞壁產生的其他細菌毒素相關的過度炎癥反應, BLM可能降低β-內酰胺類藥物相關的肺炎癥反應的有害影響[30], BLM可明顯改善CAP的再入院率、住院時間、病死率等，而喹諾酮類藥物無上述效果[11, 29], BLM較氟喹諾酮聯合β-內酰胺類藥物可明顯降低肺炎鏈球菌肺炎并全身炎癥高反應CAP患者的30 d病死率[10], 具有重要的免疫調節意義[10-11, 29]。

3 β-內酰胺類藥物聯合BLM治療CAP面臨的挑戰

3.1 實際治療不足

臨床上抗生素的選擇在不同程度上依賴經驗判斷，指南[11, 29]建議應聯合治療的部分CAP患者(尤其是老年患者)仍選擇β-內酰胺類藥物單藥治療，未覆蓋非典型病原體，應視為治療不足[29], 治療失敗風險顯著增加，使CAP病情遷延不愈或急劇惡化，甚至死亡[11]。

3.2 心血管事件

研究[19]表明BLM的使用與不良心血管事件有關，肺炎本身也是不良心臟事件的“觸發器”[12], 靜脈用紅霉素明顯增加了心臟事件的風險，幾乎全是新的或惡化的心力衰竭發作，紅霉素還是一種促心律失常藥物，可能導致從自限性心律失常發展到嚴重心律失常或尖端扭轉，從而導致局部缺血、失代償性心力衰竭，阿奇霉素組的心肌梗死發生率可有輕微的增加[19]。

3.3 耐藥

BLM耐藥已經在世界范圍內存在了21年[33], 一項多中心研究[27]指出美國多地肺炎鏈球菌BLM總體耐藥率為39.5%, 呼吸道分離株BLM耐藥率高達47.0%, 門診耐藥較住院更為常見。肺炎支原體的耐藥率在亞洲極高，肺炎支原體對BLM耐藥是中國CAP的重要特點[33], 中國很多地區的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等對BLM的耐藥比率逐年上升[34]。國內的前瞻性、多中心研究[33]指出，阿奇霉素和紅霉素的耐藥率分別高達72.0%和80.0%, 米諾環素、四環素和喹諾酮類藥物無耐藥跡象，故對于高度疑似肺炎支原體肺炎的患者，初始抗菌治療效果不佳者可考慮選用四環素類、米諾環素或呼吸喹諾酮。近期研究[21]新制備的BLM, 首次對多重耐藥革蘭氏陰性菌顯示出臨床相關的抗菌活性，為CAP的抗菌治療提供了更多可能。了解各個地區病原菌及其耐藥性，可為經驗性治療提供理論依據，避免抗生素的濫用，減少耐藥菌的產生[24]。快速檢測耐藥相關基因突變將使及時開出替代抗菌素方案的處方成為可能，特別是在持久性或復發性肺炎支原體感染的情況下[35]。

3.4 安全性和耐受性

β-內酰胺類藥物治療可能與過敏不良事件、胃腸道和神經系統疾病有關[16], BLM最頻繁的副作用是胃腸道反應[4], 停止治療和腹瀉更頻繁[14]。這兩類藥物通常是安全的且耐受性良好，但可在易感人群中發生不尋常的、嚴重的副作用，可能是致殘的、永久性的甚至是致命的[16]。

4 總 結

BLM治療符合指南建議的CAP患者，可降低CAP、SCAP患者的病死率、再入院率，重視臨床經驗的同時，遵從CAP指南并個體化考量，綜合評估各個患者的年齡、基礎疾病、臨床特點、病情嚴重程度、肝腎功能、既往用藥史、實驗室及影像學檢查等情況，平衡BLM治療潛在優勢與潛在的不良心臟事件風險、耐藥率[12], 考慮抗菌治療的有效性、成本效益、風險獲益平衡及患者的價值觀及個人喜好[5], 同時嚴格掌握適應證，盡量避免或減少毒副反應、耐藥菌的產生、二重感染等不良后果，對符合條件的CAP患者進行及時和適當的抗生素治療，以改善CAP患者的預后。