慢性腎臟病患者動脈血管病變的研究進展

譚莉，杜曉剛

(重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400042)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)人群患病率高，是威脅人類健康的沉默的“隱性殺手”。據流行病學調查結果顯示[1]，我國CKD的總患病率為10.8%。而心血管并發癥是CKD患者常見的臨床合并癥，CKD本身就是心腦血管并發癥的危險因素。有研究探索了估算的腎小球濾過率 (Estimated glomerular filtration rate，eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，ACR)與血紅蛋白水平的橫斷面關聯及其與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD，包括心力衰竭，冠心病和中風)風險的縱向關聯，結果發現腎功能、白蛋白尿和貧血與心血管疾病風險相關且獨立相關[2]。歐洲59個血液透析中心進行的一項多中心研究顯示[3]，維持性血液透析的尿毒癥患者其冠心病、腦血管病和外周血管病的患病率分別為13.1%、7.2%和14.0%。與腎功能正常患者相比，CKD患者中風、外周動脈疾病、冠心病、和心房顫動的風險明顯增加，心衰發生率可增加1倍，腹主動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)患病率比一般人群高出 30%[4]，而外周動脈病變在CKD患者中的患病率高達24%-37%[5]。心血管并發癥是慢性腎臟病死亡的主要原因，占CKD患者總死亡原因的30%-50%[6,7]。CKD患者心腦血管事件明顯增加，最關鍵的原因是CKD患者很容易發生動脈血管病變，包括動脈粥樣硬化、血管鈣化，甚至發生動脈瘤或主動脈夾層，嚴重影響患者的預后。因此，如何早期診斷、尋找CKD患者繼發心腦血管并發癥或血管病變的高危因素，及早防治其發生，對于改善CKD患者的心腦血管并發癥預后，具有非常重要的價值。本文擬對慢性腎臟病的動脈病變的研究進展作一綜述。

1 慢性腎臟病患者動脈病變及發病機制

1.1 CKD相關動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其特征在于炎癥細胞和脂質在動脈壁中積聚，內膜增厚和血管硬化。越來越多的數據表明，動脈粥樣硬化從CKD的早期階段即已經開始，并隨著CKD的進展而加重[8]。

CKD患者發生動脈粥樣硬化的機制非常復雜。首先，CKD患者常常合并脂代謝紊亂，主要表現為高甘油三酯血癥，這是CKD患者冠狀動脈粥樣硬化的一個重要因素。CKD患者隨著腎功能的減損，可繼發性甲旁亢，高水平的PTH可誘導胰島素抵抗和抑制脂肪酶活性，導致血清高甘油三酯血癥的發生。其次，研究發現，炎癥、氧化應激、內皮功能障礙與血管病變和腎功能的標志物之間存在相關性[9]，提示CKD與動脈硬化一樣存在有相似的發病機制。事實上，CKD相關的內皮功能障礙在動脈粥樣硬化的發展中起重要作用，血管內皮功能障礙表現為內皮依賴性血管舒張受損、氧化應激增強、慢性炎癥、白細胞粘附和高通透性以及內皮細胞衰老，這些都是動脈粥樣硬化過程中的一部分[10,11]。其中尿毒癥毒素可導致血管內皮和平滑肌細胞氧化應激增加，促炎和促血栓分子的表達增多，以及內皮修復能力下降[12]，是導致動脈粥樣硬化的重要機制。其三，最新研究發現，高密度脂蛋白是氧化應激和翻譯后修飾的主要靶點。CKD患者血中促氧化酶—髓過氧化物酶(MPO)的活性增強，可導致HDL氧化修飾，進而損害HDL顆粒的動脈粥樣硬化保護特性[13]。MPO修飾的HDL還可能通過激活巨噬細胞中的SR-B1(一種膽固醇流入和流出的獨特多功能受體)和增加促炎癥分泌，參與動脈粥樣硬化病變中泡沫細胞的生成[14]。此外，在CKD患者中，氧化修飾的HDL(HDL顆粒中含有氧化的載脂蛋白)也可上調促炎癥介質的表達，如單核細胞趨化蛋白-1、白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子α[15]，參與動脈粥樣硬化的發生。

1.2 CKD繼發的血管鈣化

血管鈣化(Vascular calcification，VC)是指鈣、磷衍生物和其他礦物質在動脈壁中的病理性沉積。CKD相關血管鈣化可分為血管內膜鈣化和中層鈣化。其中內膜VC與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關，也可作為動脈粥樣硬化的晚期事件發生在斑塊中。而最常見的是動脈血管的中膜鈣化。研究顯示，在維持性血液透析的CKD患者，約超過50%的患者存在有VC，其中冠狀動脈鈣化每年增加可達15%-30%[16]。有研究使用顯微鏡檢查在77.8%的血液透析患者的髂動脈觀察到VC[17]。VC一旦發生，常常導致動脈彈性喪失、脈壓和收縮壓升高以及左心室肥厚，VC 的嚴重程度與心血管疾病和死亡風險增加密切相關[18]。

VC是一個高度受控的病理過程，CKD患者發生VC的病理機制非常復雜，也是目前學者們研究的熱點。

1.2.1 CKD-MBD是血管鈣化的重要機制

CKD-MBD是由CKD引起的礦物質和骨代謝失調，包括鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)異常、繼發腎性骨病以及血管和軟組織的鈣化。CKD患者由于磷酸鹽濾過減少以及繼發性甲狀旁腺功能亢進，更有可能出現血清磷酸鹽水平升高。血清鈣和磷酸鹽水平升高被認為是CKD患者發生VC的主要危險因素，可協同誘導血管平滑肌細胞 (vascular smooth muscle cell，VSMC)的表型變化。動物實驗研究發現，無機磷酸鹽可呈劑量依賴性地促進大鼠主動脈，在體外研究也證實[19]，磷酸鹽可促進大鼠VSMC和體外人主動脈平滑肌細胞中的VC，伴有轉錄因子EB的降低有關，使用溶酶體抑制劑或敲低轉錄因子EB加劇了VSMC中磷酸鹽誘導的VC，在腺嘌呤的飲食誘導的CKD和高磷血癥大鼠模型中和體外研究也有類似的發現，表明轉錄因子EB的下調及其溶酶體或泛素-蛋白酶體途徑的功能障礙參與了高磷誘導的血管鈣化。此外，高磷酸鹽還可通過Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽共轉運蛋白Pit-1、增強骨橋蛋白和堿性磷酸酶的表達等多種作用誘導VSMC分化為成骨細胞表型[20]。

鈣平衡是穩定狀態下患者的凈攝入量減去糞便和尿液的排出。飲食中鈣的攝入增加與血管鈣化密切相關。在CKD大鼠模型的研究中發現，與不加鈣進行比較，無論其血清鈣水平如何，飲水中增加鈣攝入都會導致胸主動脈、心臟和主動脈瓣鈣化增加[21]。表明，正鈣平衡可誘發血管鈣化。體外研究也發現，當暴露于富含鈣的培養基中時，VSMC可發生成骨分化并合成1型膠原蛋白，骨鈣素，骨橋蛋白，堿性磷酸酶，runt相關轉錄因子2、骨形態發生蛋白2增加，從而導致基質礦化[22]。

1.2.2 尿毒癥毒素硫酸吲哚酚(IS)的作用

在CKD晚期，由于腎功能減損和腸道中毒素的產生增多，尿毒癥毒素尤其是硫酸吲哚酚(IS)在體內積聚，參與了很多繼發于CKD的心血管疾病的發生。研究發現，IS可通過降低缺氧誘導因子和VEGF在內皮細胞前體中的表達，誘導內皮功能障礙，促進氧化應激、誘導NF-kB和活化蛋白1(AP-1)核易位進而導致局部炎癥反應，損害VSMC再生能力，促進高凝、抑制新血管生成等多種作用參與CKD患者血管病變的發生[23-26]。

1.2.3 血管平滑肌細胞(VSMC)轉分化和凋亡

血管平滑肌細胞(VSMC)轉分化和凋亡在參與CKD相關血管鈣化中發揮了重要作用[27,28]。體外研究表明，來自CKD受試者的血清可以誘導VSMC發生轉分化，使其失去收縮表型，而轉分化為成骨細胞樣細胞并分泌膠原細胞外基質，進而發生細胞增殖，遷移和凋亡，最后發生鈣化[29]。進一步研究顯示，CKD患者升高的血清尿毒癥毒素和炎癥介質(特別是腫瘤壞死因子α)都可參與VSMC的表型轉換的發生[30]。此外，CKD環境下，細胞凋亡也參與了血管鈣化的發生。凋亡的血管平滑肌可以誘發局部磷酸鹽的積聚、充當磷酸鈣沉積的病灶，有助于血管鈣化的發生[28]。

1.2.4 炎癥和氧化應激加重血管鈣化

在CKD患者動脈血管壁免疫組化染色研究發現，血管壁CRP陽性染色評分與其血管鈣化評分之間高度相關，提示血管壁局部炎癥參與了CKD患者血管中的鈣化[31]。炎癥介質如C反應蛋白、白介素1、抗腫瘤壞死因子等，可通過釋放鈣化的細胞外囊泡促進VC，炎癥也可激活內質網應激途徑，進而可導致VSMC表型轉變，并增加VSMC細胞無機磷酸鹽攝取和礦物質沉積[32]。同時，在CKD動物模型中研究發現，CKD失控的氧化應激也可促使VC的發生。進一步在體外研究也證實氧化應激可促進VSMC骨形態發生蛋白(BMP)-2的表達，進而誘導成骨細胞分化，有助于鈣化的形成[33]。而抗氧化治療可明顯改善VSMC的表型轉化[34]。

1.2.5 自噬異常參與血管鈣化的發生

自噬是細胞去除錯誤折疊的蛋白質、受損的細胞器或不需要的代謝物所必需的溶酶體降解過程。體外給予磷刺激血管平滑肌細胞來模擬CKD患者的高磷血癥，結果發現高磷可以誘導細胞氧化應激而導致血管鈣化，但自噬激活可以減輕高磷-自由基誘導的血管鈣化[35]。

1.2.6 細胞外囊泡

細胞外囊泡可能在血管鈣化中發揮了重要作用。在病理狀態下，VSMC可發生轉分化以促進基質囊泡的分泌，細胞外囊泡攜帶可溶性蛋白質、脂質和非編碼RNA轉移到靶細胞，這些囊泡中的功能性的蛋白或非編碼RNA可引發靶細胞發生表型轉化并最終發生鈣化[36,37]。此外，平滑肌細胞來源的鈣化細胞外囊泡本身也可聚集并形成微鈣化[38]。臨床研究也發現[39]，在透析前或透析患者的血管平滑肌細胞釋放的基質囊泡中可以檢測發現含有磷酸鈣晶體，并可以沉積在細胞外基質中，但在健康個體中未觀察到基質囊泡。

1.2.7 MicroRNA

MicroRNA(miRs)是一系列小的非編碼RNA，可通過對細胞增殖、分化和凋亡的影響來調節基因的表達。有研究納入維持性血液透析患者[40]，評估血管鈣化情況，并測定了血中miRs 的水平，結果發現有血管鈣化患者的miR 29a/b和miR223水平高于無血管鈣化患者，循環中miR29a與鈣化嚴重程度密切相關。也有研究發現miR125b可預測了CKD患者血管鈣化的存在和進展[41]。

1.3 主動脈夾層及主動脈瘤

來自橫斷面研究的初步數據表明，在CKD患者中，高達30%的患者可能發生腹主動脈瘤(AAA)。有研究納入97名AAA患者和100名年齡和性別匹配的對照組，共有29.9%的AAA和8%的對照患者在他們的病歷中有CKD診斷，在多變量分析中，發現AAA和CKD之間存在很強的獨立關聯[42]。在一項包含47 715名接受AAA手術修復的患者的回顧性隊列研究中發現，與非CKD患者相比較，CKD3-5期合并AAA的患者其30天死亡率更高、住院時間更長、治療相關費用更高、3年生存率更低[43,44]，可能是因為CKD患者更易發生急性腎損傷，且常常多有合并癥、其血管條件更差，手術難度增加。

目前關于CKD患者主動脈夾層(AD)的流行病學、自然病程和并發癥的數據很少。在以往的研究中顯示，CKD患者急性主動脈夾層的患病率為8.5%-10%[45]。有研究報告了2006年至2014年間在德國從A型(n= 14 911)和B型(n= 5622)急性主動脈夾層患者收集的登記數據，發現19.3%的A型患者和20.4%的B型患者中合并有CKD[46]。一項前瞻性研究隨訪參加年度體檢的受試者[47]，發現其中有115例與AD相關的死亡患者中，合并高尿酸血癥者其AD相關死亡率高于非高尿酸血癥的患者，進一步在單因素分析發現，尿酸、患者年齡、性別、高血壓、吸煙史、既往心、腦血管疾病和eGFR均與AD相關死亡有關；多變量Cox比例風險回歸分析表明，在校正了年齡、性別、高血壓、吸煙史、既往心、腦血管疾病和eGFR后，高尿酸血癥仍是未來AD相關死亡的獨立預測因子。

CKD患者發生AAA的機制與其腎素血管緊張素醛固酮系統的過度活化有關。在動物實驗的研究發現，血管緊張素Ⅱ和醛固酮受體激動劑可誘發小鼠中動脈瘤破裂[48]。而臨床研究顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(如血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)則可有助于防治主動脈瘤的進展[49,50]。這些研究表明RAS系統的過度活化在AAA的發生中具有重要作用。

進一步就分子水平的發生機制而言，主動脈夾層是炎癥和細胞外基質降解導致的主動脈壁結構重塑的結果。活化的巨噬細胞釋放促炎介質和基質金屬蛋白酶1、9及12的過量產生導致動脈血管壁的膠原蛋白和彈性蛋白纖維的加速降解[51]。表明CKD的慢性炎癥狀態可能是誘發主動脈夾層重要原因。電子顯微鏡研究表明，細胞外基質在AD解剖入口部位和相鄰完整組織處內側層間隙是備用的，螺旋增厚的膠原原纖維往往伴有衰減、碎片化或破壞的彈性薄片。平滑肌細胞的基底膜通常很薄，甚至缺乏[52]。而金屬蛋白酶(MPs)是蛋白水解酶，參與細胞外基質沉積，炎癥，增殖和凋亡的細胞信號的調節。金屬蛋白酶分為三個家族：Matrix-MPs(MMP)，A-崩解蛋白和金屬蛋白酶(ADAM)和A-崩解蛋白和金屬蛋白酶與血小板蛋白-1樣結構域(ADAMTS)。研究發現，基質金屬蛋白酶(MMPs)參與血管重塑和改變，直接影響血管壁的結構和功能變化，最終導致血管擴張，在動脈瘤性血管疾病的發病機制中起著至關重要的作用[53]。MMP-8是一種有效的膠原酶降解Ⅰ型膠原蛋白，MMP-2和MMP-8的已被證明可以調節胸主動脈瘤患者主動脈壁的彈性[54]。已發現明膠酶MMP-2，MMP-8和MMP-9在動脈瘤壁中過度表達[53,55]。而ADAM和ADAMT的過表達則可促進了動脈瘤的擴展[56]。在接受AA手術修復的患者中，在腔內動脈瘤血栓的腹腔層中發現了高水平的活化ADAM10和ADAM17[57]。激活的ADAMs能夠直接降解動脈壁的結構元件，并激活其他MMPs和TNF-α/c-JNK通路，損傷動脈瘤[56,57]。目前已經證實，CKD患者的動脈瘤壁膠原蛋白明顯減少，MP在其中發揮了重要作用[58]。

2 慢性腎臟病患者動脈病變的危險因素

動脈粥樣硬化或者血管鈣化的傳統危險因素包括老年、男性、吸煙、既往有高血壓史、糖尿病史、或者合并有肥胖、脂代謝異常、高尿酸血癥等代謝綜合征表現。對于CKD患者，除了傳統的危險因素外，在血管并發癥方面常常還有其特殊的危險因素：

(1)蛋白尿和低eGFR兩者均是CKD患者心血管預后的獨立預測因子。有研究招募了4258名受試者(普通人群還是CKD人群)，在13.9年的中位隨訪期間，其中347名發生AAA，亞組分析后發現eGFR降低和白蛋白尿升高與AAA發生率增加和腹主動脈直徑增加獨立相關[59]。

(2)很多CKD患者更易于合并代謝綜合征。在CKD早期腎功能尚正常的時候，患者就常常合并存在胰島素抵抗，而后者與動脈粥樣硬化的危險因素如炎癥和氧化應激、脂聯素紊亂、維生素D缺乏、代謝性酸中毒、貧血常常密切有關，這些危險因素也是CKD患者常有的并發癥。

(3)CKD患者繼發CKD-MBD參與了血管病變。CKD-MBD始于腎臟疾病的早期，其特征為腎骨營養不良、骨折率增加、血管鈣化和心臟疾病，伴有血漿磷酸鹽升高、成纖維細胞生長因子23(FGF23)、α-Klotho降低和激活素A(activin A)升高[60-62]。一方面，CKD患者維生素D的不足可以影響胰島素抵抗，間接參與血管病變的發生。CKD患者由于1-α羥化酶合成不足，維生素D活性不足本身可通過調節細胞內游離鈣[63,64]以及通過減少胰島素受體的表達和胰島素釋放。而CKD患者短期維生素D治療(4-12周)可改善胰島素分泌和胰島素敏感性[65]。CKD患者維生素D缺乏也可引發繼發性甲狀旁腺功能亢進，而高甲狀旁腺激素(PTH)本身也可以抑制胰島素分泌。另一方面，FGF23作一種由骨細胞分泌的激素，可增加腎臟磷酸鹽排泄，其作用需要α-Klotho，這是一種抗衰老蛋白，作為信號轉導的共感受器[66]。α-Klotho缺乏小鼠表現出高磷和高骨化三醇，并發生動脈中層鈣化[67]。Scialla等人表明，在正常或高磷條件下，將FGF23添加到人VSMC中不會促進體外基質鈣化。而Jimbo等人表明[68]，FGF23增強了體外人VSMC中磷誘導的鈣化，過度表達α-Klotho。目前FGF23對VC的潛在影響是有爭議的。激活素A是另一個有趣的新因子，是CKD-MBD的潛在生物標志物和治療靶點[69-71]。它是TGF-β家族的成員，對腎臟發育和修復至關重要。它不在正常腎臟中表達，但在受傷的腎臟中誘導[72,73]。在骨骼中，激活素A由成骨細胞分泌，在骨基質吸收過程中由破骨細胞分泌。然而，其在骨代謝中的作用尚未完全闡明[73,74]。在晚期 CKD-MBD 繼發性甲狀旁腺功能亢進癥中，可發生骨化三醇缺乏癥和高磷血癥。在Alport綜合征模型中，抑制IIA型激活素受體信號傳導在改善和延遲CKD-MBD方面是有效的[70]。

(4)CKD患者特殊的脂代謝紊亂。我們知道，HDL膽固醇可將外周膽固醇攜帶到肝臟，并防止膽固醇被巨噬細胞吸收并形成泡沫細胞。CKD患者由于卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶LCAT缺乏，HDL膽固醇成熟受到阻礙，導致ApoA-1水平降低[75]，導致巨噬細胞中游離膽固醇的積累在血管中產生泡沫細胞，并導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

(5)微炎癥狀態。CKD作為一種慢性炎癥，其內皮細胞粘附分子的表達常常上調[76,77]，趨化單核細胞在血管病變部位的積聚并攝取脂質而轉化為泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化性病變發生[78]。CKD的早期階段就已經與血管壁中促炎和促成骨分子的上調以及主動脈中層的鈣化有關[79]。事實上，幾條證據表明，炎癥觸發并先于VSMC的成骨轉化和鈣化的細胞外囊泡的釋放，促進鈣化過程。

(6)尿毒癥毒素。體外研究表明，硫酸吲哚(indoxyl sulfate，IS)可能導致內皮功能障礙[80]，增強白細胞與內皮細胞的相互作用并促進炎癥。IS產生活性氧(ROS)，消耗抗氧化劑系統以及誘導纖維化和炎癥[81]。

(7)維持性血液透析患者相關并發癥。包括貧血、營養不良、血流動力學改變、血容量增多都可能增加心血管風險。

CKD 和 AAA 也存在許多共同的危險因素，包括年齡、高血壓和吸煙。另一方面，CKD 患者中突出的危險因素，如磷酸鈣代謝改變、動脈僵硬、氧化應激等也可能導致 AAA 的發展。特別是高血壓，在這兩種疾病的發病機制中起著核心作用。主動脈夾層危險因素包括男性、年齡 ＞65 歲、高血壓、吸煙，動脈瘤，先天性疾病如馬凡氏綜合征、二葉主動脈瓣、炎癥性疾病如主動脈炎、巨細胞動脈炎以及系統性紅斑狼瘡。

3 CKD患者繼發動脈血管病變的生物標志物

心血管并發癥是CKD患者的主要死亡原因。因此，尋找能夠早期預測心血管風險的生物標志物有助于臨床醫生更好的管理CKD患者，并采取及時的策略來預防CV風險，改善患者的預后。

關于CKD患者血管并發癥的預測標志物，目前研究不多。在CKD的早期階段，高磷血癥、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone ，PTH)和瘦素，這些因素會加重動脈粥樣硬化、血管鈣化和心腎預后[82,83]。其次，成纖維細胞生長因子(FGF)-23是參與CKD患者VC的重要因子。據報道，血清FGF-23 水平升高與晚期 CKD 患者的動脈僵硬和主動脈鈣化進展有關，是CKD患者VC的獨立預測因子[84,85]。此外，骨蛋白(OPG)是骨重塑的關鍵調節蛋白，OPG敲除小鼠表現出早發性骨質疏松癥和廣泛的主動脈內側鈣化，表明OPG作為VC抑制劑的作用。研究發現在VC病變中OPG表達上調，并與VC嚴重程度之間存在正相關關系[86]，推測OPG水平升高可能是代償反應的結果，以保護進一步的血管損傷。

關于預測心血管風險的生物標志物的研究，目前已經有大量的臨床干預性研究，研究了降血壓藥物、利尿劑、降尿蛋白藥物、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)和內皮素受體拮抗劑對降低CKD患者CV風險的影響[87,88]。進一步行薈萃分析發現[89]，低eGFR和蛋白尿(以白蛋白與肌酐比值測量)可預測CV終點。除了高血壓，腎性貧血和血管僵硬度增加也導致左心室肥厚伴內皮功能障礙[90]。已經證明MMPs在擴大炎癥反應以及動脈粥樣硬化斑塊的炎癥和破裂中起重要作用，而CKD患者中，血清IL-6和基質金屬蛋白酶(MMP)的水平升高，可作為動脈粥樣硬化的生物標志物[91]。

有研究比較了五種心臟和腎臟損傷的標志物對預測心血管疾病的價值，結果發現cTnT和NT-proBNP比所有腎臟標志物和hsCRP能更好的預測CVD，尤其是在CKD患者中價值更高。cTnT和NT-proBNP對心力衰竭風險預測最佳，其次是冠心病和中風[92]。其中心臟肌鈣蛋白是診斷非ST段抬高的急性心肌梗死的首選生物標志物。在CKD患者中，肌鈣蛋白水平通常長期升高，當懷疑非ST段抬高性急性心梗(NSTE-AMI)時，肌鈣蛋白水平會降低其診斷效用，因此建議更多的關注肌鈣蛋白濃度動態變化，可改善疑似NSTE-AMI的CKD患者中高敏心臟肌鈣蛋白的診斷性能[93]。此外，最新研究也發現，Asprosin水平與冠狀動脈病變評分顯著正相關，未來有可能成為不穩定性心絞痛的一個合適標記物[94]。

4 慢性腎臟病動脈病變的防治

(1)生活方式的干預：戒煙酒；低鈉飲食：每天將鈉攝入量降低至＜2g；低蛋白飲食：蛋白質攝入量降低至每日理想體重的 0.8 g/kg；體重管理：BMI達到20-25 kg/m2；適當鍛煉：鼓勵與心血管健康和耐受性相容的身體活動，每周至少五次(1D)至少30min。

(2) 藥物干預

①降壓治療：KDIGO 2021慢性腎臟病血壓管理臨床實踐指南建議[95]，在CKD和ACR＜30mg/g的患者中，將血壓降低至＜140/90 mmHg；如果ACR≥30 mg/g，則將血壓降低至＜130/80 mmHg；對于無糖尿病的高血壓、CKD和嚴重增加的白蛋白尿患者，我們建議開始使用腎素-血管緊張素系統抑制劑(Renininhibitor of the angiotensin system，RASi)。RASi應使用可耐受的最高劑量，以實現最大獲益。需注意使用RASi帶來的高鉀血癥和肌酐升高的副作用。如出現高鉀血癥通常可以首先通過藥物降鉀來管理。如出現有癥狀的低血壓或不能控制的高鉀血癥時，應減少劑量或停用ACEI或ARB。

②控制血糖：對于合并糖尿病的CKD患者，控制好血糖非常重要。但在低血糖高風險患者中，不要降低糖化血紅蛋白至＜7.0%。最新研究顯示，SGLT2抑制劑可減少不良心血管和腎臟結局。3項大型心血管結局的臨床試驗表明，SGLT2 抑制劑的有益作用不僅僅只是血糖控制、而且均有腎功能的保存[96-98]。一項納入2型糖尿病和CKD患者的SGLT2抑制試驗報告稱，與安慰劑相比，卡格列凈100mg/d可將復合腎終點(包括血清肌酐、終末期腎病或因腎臟病或心血管疾病導致的死亡)的風險降低30%[99]。

③控制血脂，尤其是他汀類藥物的使用對于動脈粥樣斑塊的穩定非常重要。有試驗顯示，使用辛伐他汀加依折麥布聯合治療的 CKD 患者缺血性卒中可減少 25%[100]。然而，在對28項試驗數據的薈萃分析中，他汀類藥物在CKD中的療效似乎隨著腎臟疾病的進展而降低，并且幾乎沒有證據表明接受透析的患者有益[101]。

④抗血小板治療：為有動脈粥樣硬化事件風險的成人患者提供抗血小板藥物治療，除非出血風險超過心血管益處。

⑤控制血紅蛋白：CKD患者常常合并腎性貧血，需要促紅細胞生成素的治療。但研究顯示當血紅蛋白濃度升高至高于120 g/L時，在3-4期CKD患者中使用促紅素未發現針對CKD進展或心血管疾病的預防性益處。大劑量促紅素治療可能導致心血管并發癥增加，有研究發現，通過促紅素治療完全矯正貧血，可能會加重維持性血液透析患者的胰島素抵抗[102]。

⑥管理CKD-MBD。維持正常血磷酸鹽濃度；補充維生素D：維生素D類似物用于CKD，以將血清中的甲狀旁腺激素和鈣濃度維持在目標范圍內，增加骨礦物質密度和肌肉力量，并降低骨折的風險[103]。

3 血管病變的外科干預

頸動脈介入治療，根據大型頸動脈干預隨機對照實驗，建議對有癥狀的 CKD 伴高級別頸動脈狹窄的患者進行頸動脈內膜切除術[104]。

主動脈夾層的治療：一般而言，A型夾層幾乎總是通過手術治療，B 型夾層大多采用開放性手術或血管內修復術治療，尤其是內臟或腎動脈受損，導致嚴重缺血時。對于無并發癥的 B 型夾層和手術風險高的患者，建議進行積極降壓藥物治療，晚期 CKD 和高齡或廣泛預先存在的合并癥患者可能被視為高風險患者，并且可能更可能接受藥物治療。但是，目前關于針對是否合并CKD的主動脈夾層患者的手術治療的效果優劣，手術并發癥、遠期預后等尚無相關研究。

5 治療展望

CKD作為一種慢性炎癥性疾病，炎癥是參與CKD患者的血管病變的重要機制。但以炎癥作為特定藥理學靶點來改善心血管并發癥預后的研究目前仍很少見。近來，抑制IL-1β在不同CKD的動物模型中顯示出較好的控制血管病變[105-107]。而且在一項包含10 000多名患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中，給予針對IL-1β的卡那單抗的心血管事件發生率顯著低于安慰劑[108]。另外，有研究顯示秋水仙堿可顯著降低心肌梗死患者發生缺血性心血管事件的風險[109]。但對于終末期腎臟病患者的安全性問題仍有待考慮。

與鈣和磷酸鹽相比，鎂已成為對抗VC的可能保護劑。研究發現腹膜透析和血液透析患者血清鎂水平與VC表達呈負相關[110,111]。體外研究顯示，后，鎂可通過抑制成骨轉錄因子的表達來抵消VSMC轉分化[111,112]，減少VSMC細胞內羥基磷灰石的沉積。

CKD的心血管并發癥多且發生率高，影響生活質量及預后，需要早期綜合規范化的管理，加強CKD患者的心血管疾病評估，尤其警惕主動脈夾層等高危疾病。目前對傳統心血管危險因素的控制及應對措施較多，對CKD特有危險因素的處理手段仍比較有限，需進一步研究其機制，尋找新的靶點，以更好的在臨床實踐中進一步減少改善CKD患者心腦血管并發癥，改善患者的預后。

6 全文總結

CKD患病率高，患病年齡年輕化，為社會和患者帶來較大的經濟負擔。心血管并發癥是CKD常見的并發癥，也是CKD最主要的死亡原因，嚴重影響生活質量及預后。本文綜述了CKD患者動脈血管并發癥的種類、發病機制、危險因素和防治進展，結果總結如下：

6.1 CKD繼發的動脈病變主要包括動脈粥樣硬化、動脈血管鈣化、主動脈夾層及動脈瘤形成，發病率高，預后更差。

6.2 CKD患者常常合并脂代謝紊亂、炎癥、氧化應激、內皮功能障礙、氧化修飾的高密度脂蛋白上調炎癥介質等參與動脈粥樣硬化的發生；CKDMBD、尿毒癥毒素、VSMC轉分化、自噬異常、細胞外囊泡、MicroRNA等進一步參與促進CKD患者的血管鈣化發生；CKD還可能通過腎素血管緊張素-醛固酮系統的過度活化、金屬蛋白酶和透析的影響誘導主動脈夾層或主動脈瘤的發生。

6.3 蛋白尿和低eGFR兩者均是CKD患者心血管預后的獨立預測因子。除吸煙、血壓、年齡、性別、糖尿病、高血壓等傳統危險因素外，CKD非傳統危險因素如CKD患者更易于合并代謝綜合征、特殊的脂代謝紊亂、繼發CKD-MBD、微炎癥狀態、尿毒癥毒素、以及貧血、營養不良、血流動力學改變、血容量增多等并發癥等是CKD發生血管病變的危險因素。

6.4 就CKD血管病變的生物標志物而言，在CKD早期，高磷血癥、甲狀旁腺激素、和瘦素、血清 FGF-23、骨蛋白升高可能是血管病變的生物標志物；低eGFR和蛋白尿可預測CV終點，而血清IL-6和MMP水平升高，可作為動脈粥樣硬化的生物標志物。就CKD心血管并發癥的生物標志物而言，CKD患者cTnT和NT-proBNP能更好的預測CVD，此外，新發現的血清Asprosin水平未來有可能成為不穩定性心絞痛的一個合適標記物，需進一步研究及臨床實踐來驗證。

6.5 CKD患者動脈病變的防治，控制危險因素得到了重視，而控制CKD的非傳統危險因素如控制CKD-MBD, 糾正腎性貧血等也非常重要。如何減輕CKD炎癥、防治血管鈣化,如何早發現、早治療甚至一級預防，目前仍是一個難題。