經顱直流電刺激在治療青少年注意缺陷多動障礙患者的研究進展

寧蕾 ，劉娟 ，柯曉殷 ,2(通信作者*)

(1.濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272067；2.深圳市康寧醫院，廣東 深圳 518000)

0 引言

注意缺陷/多動障礙(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)是一種常見的神經發育類疾病，其特征是多動、沖動和/或持續注意力減少。ADHD是一種常見的疾病，全球患病率約為7%[1]，經常與其他精神障礙共病，給個人、家庭和社區帶來了巨大的負擔。與沒有多動癥的同齡人相比，患有ADHD的兒童和青少年在學業、社會經濟和健康方面承受不良后果的風險更高，比如學業表現差、社會功能差、住院風險增加、藥物濫用和藥物使用障礙風險增加，成年后收入減少。ADHD的治療方案包括藥物治療和非藥物治療。有研究指出注意缺陷多動障礙最有效的短期治療方法是使用精神興奮類藥物，但通常在使用過程中存在藥物副作用且長期使用藥物的療效證據不太確切[2]。有研究指出10%-30%的ADHD患者對常規藥物治療沒有反應，且藥物使用過程中的不良反應和潛在藥物濫用的風險可能會限制某些患者使用藥物治療[3]。非藥物治療包括認知訓練、神經反饋、飲食干預以及如重復經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, rTMS)和經顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)等無創腦刺激(Noninvasive brain stimulation, NIBS)治療。因無創腦刺激治療可誘導神經可塑性[4]，他們提供了藥物無法給予的長期療效希望，故使用前景被看好。本文將從ADHD的神經影像學機制、tDCS的作用機理，以及 tDCS在治療青少年ADHD的癥狀等方面進行匯總。

1 ADHD的神經影像學研究進展

過去二十年的顱腦磁共振(Magnetic resonance imaging, MRI)研究發現ADHD患者存在潛在大腦結構改變和功能缺陷的證據。因此，ADHD被認為是一種神經發育類障礙。眾多神經影像研究結果表明，ADHD患者存在大腦結構和功能損傷，例如大腦皮質和皮質下體積的異常[5]。其中ADHD患者的認知處理缺陷與中腦前額葉、尾狀核和小腦的激活不足以及這些部位的體積減少有關[5]。上述發現通常歸因于他們的大腦偏離了典型發育軌跡，導致部分腦區結構的成熟延遲[6]。注意力不集中癥狀不僅與前額葉、前扣帶回灰質體積減少有關，也與杏仁核、海馬、紋狀體和顳頂區域的腦區體積減少相關[7]。

一些關于ADHD的功能磁共振(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)薈萃分析結果顯示：ADHD患者在額葉-紋狀體、額頂葉和小腦區域存在認知域分離的腦功能障礙。多項認知與運動抑制的全腦功能磁共振研究的薈萃分析[5, 8]都有一個相同的發現：與健康對照組相比，ADHD患者在前額葉下皮層(inferior prefrontal cortices, IFC)/前腦島、運動輔助區(supplementary motor area, SMA)、前扣帶回皮質(anterior cingulate Cortex, ACC)和紋狀體等認知控制的關鍵區域均存在持續性激活減少。此外，Hart H等人的研究[9]發現:與對照組相比，ADHD患者右側小腦和左側丘腦存在激活增加，可能是出于對背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)-頂葉-小腦注意網絡額部激活減少的補償。近十年功能磁共振成像研究結果發現ADHD患者存在一些普遍的障礙區域，首先是右側IFC，其次是右側DLPFC、ACC、右側頂下葉或基底節，這些區域都可能成為神經治療的靶點。其中一些腦區(如IFC、DLPFC和ACC)已經被用作fMRI/NIRS神經反饋或腦刺激療法的神經調節靶點。

2 tDCS工作機理

經顱直流電刺激(tDCS)是一種神經刺激的方法：在頭皮上不同位置施加微弱的電流，使電流從陽極(正極)移動到陰極(負極)形成環路，從而發揮治療作用。根據神經元的軸突方向加以電流刺激，電流刺激分別促進該腦區細胞的去極化和超極化，敦促神經元細胞產生自發調節電活動，從而引發大腦皮質興奮性增加或降低[10]。電流刺激的作用機制可能是通過谷氨酸和γ-氨基丁酸能通路調節突觸的可塑性[10]，從而引發大腦皮質整體功能改變。經顱直流電刺激效果[11]可能會因電極的大小和蒙太奇(國際臨床神經生理學會IFCN對于Montage的英文定義為：The arrangement or array of channels on the EEG machine display, defined by the exploring and reference electrodes，可以理解為是一種腦電導聯組合)的變化而增加，小電極可能會產生更局限于刺激區域的效應，頭部蒙太奇會促進更廣泛的神經調節[12]。tDCS有別于如經顱磁刺激和腦深部刺激等其他腦刺激技術的原因是因為它能夠調節自發的神經元活動，而不是直接誘導動作電位。應用tDCS可能導致皮層興奮性發生長期變化，簡單來說可以理解為定期使用tDCS刺激相應腦區可誘發該腦區微觀結構發生變化，從而使其成為治療ADHD等神經精神疾病的另一種方法。

3 tDCS治療青少年ADHD的研究進展

3.1 臨床癥狀(注意力不集中、沖動、多動)

Brauer[13]等人對應用tDCS改善青少年ADHD患者的臨床癥狀進行了薈萃分析，結果顯示在左側DLPFC上應用tDCS對青少年ADHD患者的注意力不集中和沖動癥狀有立竿見影的效果，而對多動癥狀沒有明顯的效果。

Bandeira[14]等人設計了一項非對照、自身配對實驗，招納了9名被診斷為ADHD的青少年患者。連續5天使用 tDCS治療，將陽極電極置于左側DLPFC，陰極電極置于右側眶上區域，每天激30分鐘，在第一分鐘時保持1 mA的電流強度；在第二分鐘，電流增加到2 mA，持續到第28分鐘。在第29分鐘，經顱直流電刺激降低到1 mA，并再保持一分鐘。對比前后患者整體改善印象量表(Patient Global Impression of Improvement, PGII)的得分發現經顱直流電刺激后家屬覺得患者多動癥狀的強度降低。

Soff、Sotnikova等人[15]設計了一項實驗，招募了15名診斷為ADHD的青少年患者，采用隨機、雙盲、假刺激對照交叉研究方法，將tDCS陽極電極放置在左側DLPFC區域，研究tDCS治療前后ADHD臨床癥狀的變化。入組青少年連續5天同時接受陽極tDCS和假刺激并用相應量表評估治療前后癥狀的變化。主要結果看父母版本的德國適應性ADHD診斷量表(parents’ version of German adaptive ADHD diagnostic checklist, FBB-ADHD)的得分。該量表是德國兒童和青少年精神障礙診斷系統的一部分，可以評估ADHD癥狀嚴重程度(0=完全不嚴重，3=非常嚴重)。量表內部一致性效果良好。次要結果由量化行為測試(quantified behavior test, Qb-Test)來評估多動癥三種核心癥狀(即注意力不集中、多動和沖動)。研究結果顯示：與假刺激相比，應用tDCS刺激左側DLPFC組患者的注意力不集中癥狀明顯減少，效果在tDCS治療后的7天里較為顯著。

3.2 執行功能

目前在認知心理學領域中，各研究者普遍接受由Pennington提出的執行功能成分的劃分，他將執行功能分為三個部分：工作記憶(Working Memory,WM)、抑制控制 (Inhibitory Control, IC)、認知轉換/認知靈活性/注意靈活性(Cognitive Flexibility)。Kofler等學者[16]評估了ADHD患兒的工作記憶、抑制控制和認知轉換三個維度的執行功能，結果發現：89%的ADHD患兒至少存在一種執行功能的缺陷。不同于整體執行功能缺陷，ADHD患兒更傾向于表現出某一個或幾個特定的執行功能損害。目前國內外僅少量研究涉及到tDCS干預前后對ADHD青少年患者執行功能的影響，其中涉及執行功能中認知轉換的研究更是少之又少。故本文主要從tDCS應用于青少年患者治療前后執行功能的工作記憶、抑制控制兩方面作歸納總結。

3.2.1 工作記憶

Bandeira[14]等人在應用tDCS治療前后分別評估神經心理發育評估量表(Neuropsychological Development Assessment, NEPSY-Ⅱ)以及行視覺注意測試測試(Visual Attention Test , Tavis-3)、WISC-Ⅲ的數字廣度分測試(the Digit Span subtest of the third edition of the Wechsler Intelligence Scale for Children)、Corsi Cube測試等。其中WISC-Ⅲ的數字廣度分測驗：用于測試正序的聽覺注意力和倒序的聽覺工作記憶。Corsi Cube用來評估視覺工作記憶。該研究結果發現經tDCS治療后患者在數字跨度分測驗和Corsi Cube中獲得的分數與治療前得分差異無統計學意義(P值均＞0.05)，提示本次實驗中患者的視覺工作記憶、聽覺工作記憶無改善。

Breilting[17]等人設計了一項配對實驗，招納了14名ADHD青少年患者和15名健康青少年。分別應用 HD-tDCS、常規 tDCS、假 tDCS刺激，(陽級置于右側IFG、陰極置于左側眶額葉皮層(orbito frontal cortex, OFC))。通過n-back測試評估健康青少年與患有ADHD青少年的工作記憶，結果顯示：與健康對照組相比，ADHD患兒的工作記憶表現受損。同時在治療過程中應用事件相關電位(event-related potentials, ERP)分別評估工作記憶，結果顯示：經過tDCS治療，患者的工作記憶表現有所改善，且ADHD患者的事件相關電位(P300幅度增加)與健康對照組的事件相關電位更相似。

Nejati[18]和他的同事進行了一項隨機、雙盲、交叉試驗，一共招募了25名被診斷為ADHD的青少年患者，他們被隨機分配到一系列tDCS治療中，共計兩組實驗。參與者每次接受15分鐘、強度為1 mA的tDCS治療，兩次tDCS治療之間有72小時的沖洗時間。患者每次接受治療后立即評估執行功能(涉及：反應抑制——Go/No-Go實驗；干擾控制——Stroop色詞實驗；工作記憶——n-back實驗；任務轉換/認知靈活性——WCST實驗)。實驗1的設計(N=15)：tDCS陽極放置在左側DLPFC腦區，陰極置于右側DLPFC腦區；A組接受真實tDCS刺激，B組接受相同區域的假刺激。實驗2(N=10)分為三組：A組接受真實tDCS刺激(陽極置于左側DLPFC腦區，陰極置于右側OFC腦區)；B組接受真實tDCS刺激(陽極置于右側OFC腦區，陰極置于左側DLPFC腦區)；C組接受假刺激。最終得出結論：應用陽極置于左側DLPFC的tDCS治療后，患者的工作記憶有所改善。

Soff[15]等學者的研究結果顯示：將陽極置于DLPFC的tDCS治療可增加左側DLPFC腦區的激活，并可起到改善ADHD患兒的工作記憶作用。

3.2.2 反應抑制

抑制包括反應抑制和干擾控制，即自我控制(抵抗誘惑和抵抗沖動行為)、選擇性注意和認知抑制。

神經心理發育評估(NEPSY-Ⅱ)的成套測驗是評估反應抑制的一項測試：涉及命名、選擇信息、抑制(抑制自動反應的能力)、轉換(切換注意力的能力)等方面。視覺注意測試 (TAVIS-3)是評估反應抑制中選擇性注意的一項測試，它包括3項任務，任務一涉及選擇性注意(遺漏錯誤)；任務二涉及交替性注意；任務三評估的是持續性注意。每項任務都由反應時間(Rection time, RT)、每份錯誤數、遺漏錯誤數和命中次數組成。其中每份錯誤數可以理解為對抑制回應的困難。

Bandeira[14]等人的研究結果發現經tDCS治療后患兒的Tavis-3選擇性注意和注意力缺陷得分較治療前減少。經顱直流電刺激治療前后，Tavis-3的任務1(選擇性注意)顯示：遺漏錯誤的得分差異有統計學意義(P＜0.05)，提示經tDCS治療后可改善患兒的反應抑制。在涉及抑制控制的測驗(NEPSY-Ⅱ)結果中顯示：命名部分的操作時間減少，差異有統計學意義(P＜0.05)；轉換部分犯錯誤的時間減少，差異有統計學意義(P＜0.05)，轉換部分的為糾正的錯誤時間減少，差異有統計學意義(P＜0.05)。上述測驗的臨床意義：提示ADHD患者經tDCS治療后可改善患兒的抑制控制(在交替注意任務中檢查信息的時間和錯誤頻率減少)。

Breitling[19]等人設計了一項隨機、配對的交叉實驗，招納了21名13-17歲確診為ADHD的男性青少年患者及21名與之年齡匹配的正常青少年男性。參與者輪流接受陽極、陰極和假tDCS 3個階段的治療實驗，每次選用1mA 持續20min電流刺激，每個階段至少間隔1周。治療后立即完成改良的Eriksen Flanker任務(一項涉及干擾抑制的測試)。電極分別放置在左乳突后方、右側前額葉下回。假刺激的電極排列與陽極、陰極刺激相同，但在30s后關閉刺激器。研究結果顯示：與假刺激相比，應用tDCS治療后，改良的EriksenFlanker任務的委托誤差和反應時間減少(P值均＜0.05)，提示將陽極置于前額葉下回的tDCS治療可改善患者的干擾控制。

Nejati[18]等人的研究結果提示：陽極置于左側DLPFC腦區的tDCS治療對干擾抑制存在改善作用，陰極置于左側DLPFC腦區的tDCS治療對反應抑制存在改善作用。

Soltaninejad[20]等人招募了20名有ADHD癥狀的高中生參加了單盲、交叉、假對照研究。應用1.5 mA的tDCS在左側前額葉背外側皮層(DLPFC)上進行15min的刺激治療，通過Stroop色詞實驗和Go/No-Go任務測量抑制性控制，研究結論：刺激左側DLPFC腦區的tDCS治療可以改善ADHD患者的抑制控制。

3.2.3 認知轉換

Nejati[18]和他的同事的研究結果發現：tDCS刺激DLPFC-OFC聯合腦區可改善認知靈活性/任務轉換。

3.3 不良反應

tDCS的治療取決于電流刺激單位表面積所提供的能量，而單位表面積的能量又受刺激強度、刺激持續時間和電極表面積的影響。目前tDCS被認為是一種安全的技術，應用過程中出現的不良反應大都程度輕微且屬于暫時性的[21]。多項研究已經記錄了tDCS短暫而輕微的副作用，主要是輕微的瘙癢、刺痛感或頭痛[14,18,19,22]，也有一項研究報道了瘙癢、刺痛、燒灼感、電極下皮膚發紅、輕度頭痛、疲勞或失眠等不良反應。一項研究成人ADHD的tDCS治療過程中發現了一個罕見的副作用，該副作用被描述為持續一天的急性情緒變化(悲傷、緊張和缺乏食欲)[22]。應用tDCS過程中是否發生副作用，及副作用的類型、持續時間和嚴重程度的差異可以通過刺激方案的不同來解釋，如蒙太奇、電流密度、皮膚阻抗、刺激持續時間、療程數量、較差的技術遵從性、個體易感性/敏感性[21]。關于tDCS在治療ADHD的使用過程中，目前還沒有發現重大的安全問題。

4 總結與展望

目前關于tDCS在治療青少年ADHD患者的臨床研究較少，本綜述涉及對以下幾方面進行概括與展望。

第一：大多數研究沒有提供臨床癥狀評估的客觀證據，但評估了tDCS對ADHD認知功能的影響。為了更全面地了解tDCS對ADHD癥狀嚴重程度的影響，可統一使用標準化的評定量表如(FBBADHD；ADHD篩查量表(The Swanson, Nolan, and Pelham Rating Scale, SNAP-IV))來評估tDCS治療ADHD前后臨床癥狀的改善程度。

第二：到目前為止，ADHD癥狀和執行功能之間的關系一直存在爭議[23]。一方面，ADHD患者的執行功能缺陷并不一定都能被觀察到。另一方面，有研究報告了不同的執行功能障礙與ADHD核心癥狀之間存在高度相關性[24]。然而，并不是所有的執行功能障礙都屬于ADHD的一個主要癥狀。最具爭議的認知功能劃分方式可能是將干擾控制劃分在ADHD的沖動臨床癥狀中，因為干擾控制也可能與注意力分散有關，從而導致注意力不集中的癥狀。然而，對于未來的tDCS研究，明確地將ADHD癥狀轉化為可測量的認知功能將增加研究結果的有效性和臨床相關性。

第三，面對廣泛的結果和大量的tDCS關鍵參數，在推薦臨床常規使用之前，還需要做更多的研究來澄清幾個包括療效、長期效應，以及不同人群刺激參數在內的問題。個性化的刺激方案會產生與參與者一樣多的不同方案。但就像給藥一樣，這里也需要個人劑量。因此，可望推薦常規可行的tDCS方案用于臨床。

第四，除了優化刺激方案，tDCS試驗中的另一個重大挑戰是建立生物標記物，將tDCS的生物物理成分與ADHD感興趣的神經生物學靶點整合在一起。到目前為止，只有兩個ADHD試驗研究了神經生理學參數作為tDCS效應的潛在標記物。Cosmo等人[25]應用了一個數學模型，該模型旨在利用基于腦電的電極對隨時間變化的連接性，描述由主動刺激引起的皮質激活的動態空間參數。使用這個模型，他們描述了與tDCS相關的網絡演化，即一個電極隨著時間的推移連接到其他電極的次數，從而提供了描述陽極刺激的空間效應的客觀測量結果。這項分析表明，除了對靶區(左側DLPFC)的調制外，隨時間傳播的電流也是觀察到刺激部位遠端區域皮質連接性增強的原因，包括枕區、左右顳區和中央頂區。Sotnikova[26]等人也記錄了類似的發現：通過fMRI數據，作者發現，隨著調制效應擴展到與工作記憶操作相關的左側運動前區、左側SMA區和楔前神經元網絡區，刺激左側DLPFC腦區可增強他們之間的連接性和相應神經元激活增加。