功能磁共振成像在針刺治療中風后吞咽障礙機制研究中應用

莊紫晗,樊小農,2,王舒,劉健,2

[1.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸研究所,天津 300381;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,國家中醫藥管理局腦病針刺療法重點研究室,國家中醫藥管理局量效關系實驗室（三級）,天津市針灸學重點實驗室,天津300381;3.天津市中醫藥研究院附屬醫院,天津 300120]

吞咽障礙是中風后常見并發癥,發生率在 37%～78%不等[1],臨床常出現飲水嗆咳、進食困難、流涎以及食物殘留等癥狀,嚴重影響患者的身體及心理健康狀況,并加重家庭與社會的醫療負擔。針刺治療中風后吞咽障礙臨床療效確切,系統評價與薈萃分析[2-3]顯示,針刺干預能夠安全有效地改善患者的吞咽困難癥狀與生活質量,但針刺臨床療效的中樞機制尚不十分明確。狹義的功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）通常是指血氧水平依賴磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent fMRI,BOLD-fMRI）,具有無創活體動態評價腦功能活動的獨特優勢,在經穴特異性[4]、針刺效應影響因素[5]以及針刺治病的中樞效應研究[6]中廣泛應用并取得重要成果。當前國內外學者圍繞中風后吞咽障礙已開展了較多fMRI研究,本文擬基于中風后吞咽障礙的fMRI研究現狀與fMRI技術特性,圍繞針刺治療本病的中樞機制研究的設計和實施相關環節進行分析與討論,現總結如下。

1 中風后吞咽障礙的fMRI研究進展

1.1 中風后吞咽障礙的腦功能特征

近年來,運用fMRI技術研究中風后吞咽障礙的病理特征取得了較多新認識和進展。一項薈萃分析[7]顯示,中風后吞咽障礙患者存在左側扣帶回、左側中央前回和右側扣帶回等區域激活亢進,而右側楔葉和左側額中回表現為激活減弱,此外還發現患者的默認模式網絡 （default mode network, DMN）和情感網絡（affective network, AN）存在異常。LI S 等[8]借助功能連接方法分析中風后吞咽障礙患者的全腦功能網絡變化,發現患者的感覺運動-島葉-丘腦回路存在功能障礙,并且雙側吞咽相關的腦功能區的功能連接性降低。研究者還發現與卒中后不伴吞咽障礙的患者相比,伴有吞咽障礙的患者的DMN和AN的功能連接性明顯下降[9]。

除了功能連接性存在異常外,基于低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）分析的研究[10]顯示,缺血性卒中后吞咽障礙患者的左側中央前回、中央后回、島葉、殼核等腦區的 ALFF值明顯減低,而右側后扣帶回、島葉、視覺中樞等區域的ALFF值顯著增高,ALFF主要反映局部自發腦活動。LI S等[11]發現左半球梗死患者吞咽時右側皮層顯示出過度激活,右半球梗死患者吞咽時表現為左側皮質過度激活,認為單側大腦半球梗死后吞咽困難的康復機制可能與健側半球大腦皮層區域的代償性激活相關。

1.2 針刺干預機制

為了解針刺干預對吞咽功能影響的 fMRI研究進展,筆者以“針刺”“針刺療法”“電針”“穴位”“吞咽”“吞咽障礙”“功能磁共振成像”“fMRI”“acupuncture”“acupuncture therapy”“electroacupuncture”“acupuncture points”“deglutition”“deglutition disorders”“ functional magnetic resonance imaging”為檢索詞,采用主題檢索,檢索時限設為建庫至2020年12月31日,檢索PubMed、中國知網CNKI、萬方數據庫、維普數據庫。共檢索出相關文獻18篇,排除臨床療效觀察、綜述以及文摘等文獻后,最后納入9篇中文文獻,其中5篇以健康人為研究對象,4篇以中風后吞咽障礙患者為研究對象。下面就檢索出的文獻,分析基于fMRI技術探索針刺影響吞咽功能的中樞效應機制研究現狀。

1.2.1 健康人群的fMRI研究

楊永梅[12]采用主動飲水與針刺的組塊設計,觀察針刺廉泉穴前后腦吞咽功能區的激活情況,發現針刺后吞咽皮質中樞激活顯著增強,且周圍腦區呈現廣泛、同時激活的特征,認為針刺可能通過影響腦血流量及血氧含量實現治療作用。賈寶輝等[13-14]對比了電針人迎、廉泉穴組與條口、地機穴組后靜息態以及吞咽任務態的差異激活腦區,結果顯示,電針人迎、廉泉穴后,靜息態下左側后扣帶回、右側中央后回、小腦存在特異的激活腦區,準備唾液時差異腦激活區位于頂上小葉,吞咽時差異腦激活區主要在右側梭狀回、左側枕中回、右側舌回、后扣帶回、楔葉。因此,研究者認為電針人迎、廉泉穴能夠激活吞咽相關腦區、募集大腦對側腦區、提高整合協同能力以改善吞咽功能。

還有研究[15]表明針刺影響吞咽功能與增強吞咽相關腦區參與任務執行的積極性,提高吞咽執行效率,調節吞咽運動肌群有關。此外,研究[16]發現下肢穴位刺激能使島葉后部皮質激活,并可能通過易化吞咽動作啟動、改善口咽部軀體感覺和味覺等途徑促進吞咽功能恢復。

1.2.2 中風后吞咽障礙患者的fMRI研究

研究[17-18]顯示針刺能夠增強吞咽功能障礙患者的皮質吞咽中樞相關腦區活動,進而增強吞咽皮質中樞功能。蘇麗緣[19]將12例患者分為醒腦開竅針刺組與非穴淺刺組,觀察治療 2周前后腦功能區局部一致性（regional homogeneity, ReHo）變化,發現醒腦開竅針刺組治療前后左側前扣帶回、右側顳極、雙側緣上回ReHo存在顯著差異,因此推測這些腦區與針刺治療發揮療效的中樞機制相關。劉初容等[20]發現針刺舌根部穴能夠激活假性延髓麻痹吞咽障礙患者多個腦功能區,協同完成吞咽動作,進而起到治療作用。

2 研究中存在的問題

目前基于 fMRI技術的中風后吞咽障礙研究已經取得了一定成果,除了用于探索本病的腦功能特征外,在康復治療機制研究中也被廣泛應用,涉及康復訓練、電刺激、重復經顱磁刺激、主動球囊擴張術、鏡像療法等,而用于觀察針刺干預的中樞效應機制尚處于初步階段,相關研究數量較少。

分析現有探討針刺作用機制的fMRI研究,發現①研究切入點主要為特定穴位和針刺臨床療法對腦區激活的影響,無涉及吞咽神經網絡調控的研究;②研究對象多選擇健康人,以自身前后對照最常用,缺乏將健康人與患者進行對照的研究;③樣本量偏少,9項研究總樣本量為122例,平均單組樣本量為6～20例;④掃描方式有任務態和靜息態,組塊設計最常用,涉及吞咽任務與針刺刺激,但組塊數、時長、基線狀態差異較大,不夠規范;⑤核磁數據分析方法單一,多數研究使用一般線性模型（general linear model, GLM）檢測特定刺激下的腦區激活狀況;⑥針刺方式包括電針和手針,針刺選穴差異較大,除了單穴,還有常用配伍組穴;⑦研究結論比較籠統,針對健康人群的研究表明特定穴位能夠影響吞咽中樞功能,針對患者的研究顯示臨床針刺療法通過影響腦功能區改善吞咽功能。整體上多數研究認為針刺的治療作用與激活吞咽運動、整合功能相關腦區,調節腦區的協調性、代償性有關,但對腦區影響的分析未涉及針感、心理、認知等可能影響腦功能的因素。

3 研究中需要注意的問題

在針刺作用機制的fMRI研究中,研究對象、fMRI掃描、核磁數據分析以及針刺干預等因素對研究結果的可靠性有明顯影響。因此下文主要圍繞針刺治療中風后吞咽障礙fMRI研究中需要注意的問題進行討論。

3.1 研究對象

3.1.1 研究對象選擇

健康受試者通常依從性較好,可減少因配合不當造成的數據干擾,但無法呈現病理狀態下的腦功能變化。中風后吞咽障礙患者具備相應的病理改變,研究結果更貼近病理實際,但需更加注意患者依從性、安全性等問題。

3.1.2 研究對象個體差異

fMRI對腦活動變化的靈敏度高,機體狀態差異會明顯影響成像結果[8],研究對象的基線一致性與研究結果的可靠性密切相關,因此有必要對受試者個體特征——如年齡、利手、疾病亞型、病情嚴重程度以及心理狀態等因素進行嚴格控制。研究[21]顯示健康老年人的吞咽效率與小腦灰質體積呈正相關,與年輕人相比,老年人在吞咽任務中出現了更強的皮層激活[22],研究中需對受試者年齡跨度進行合理限定。針刺 fMRI研究通常選擇右利手人群,但目前吞咽的優勢半球尚無定論,吞咽半球偏側性在研究中存在較大差異,利手的限定有待進一步明確。

根據病灶部位是否在延髓,中風后吞咽障礙可分為真性球麻痹與假性球麻痹,兩者的病情輕重、針刺療效存在差異[23-24],并且本病在發病1個月內自限性較強,因此對疾病亞型、病程等因素進行限定,能夠減少基線腦功能狀態差異。心理障礙是中風后吞咽障礙患者的常見并發癥,抑郁癥患者的腦功能存在異常變化[25],研究中可借助專業心理狀態評估量表排除心理、精神狀態異常的受試者。

3.2 fMRI掃描相關環節

3.2.1 掃描方法設計

隨著對針刺持續性效應[26]的認識加深,越來越多針刺fMRI研究摒棄組塊設計,選擇更為貼近針刺臨床實際的非重復事件相關（non-repeated eventrelated, NRER）設計以及靜息態（resting state, RS）設計;一方面,NRER和RS設計相對簡便、操作性更強,能夠避免中風后吞咽障礙患者執行吞咽任務發生誤吸的風險、規避受試者執行吞咽任務引起的頭動以及任務執行配合欠佳對數據質量的影響,但另一方面,吞咽任務仍然是現有 fMRI研究中觀察吞咽相關皮層網絡激活狀況的常用方式,如何設計適用于針刺fMRI研究的吞咽任務仍需要進一步探索。

3.2.2 掃描時長

掃描時長直接受掃描方式與指標序列設置的影響,現有針刺fMRI研究掃描時長在數分鐘到一小時不等,隨著掃描時間延長,肢體及心理認知活動往往較難控制,從而對核磁數據造成干擾。并且對于中風后吞咽障礙患者,較長時間保持平臥姿勢會增加誤吸風險,因此在設計掃描方式、掃描序列時需要注意控制時長。

3.2.3 掃描過程質量控制

掃描過程中,被試者頭動、心跳呼吸與配合欠佳給fMRI信號帶來的干擾一定程度上是不可避免的,但可通過掃描前模擬培訓、佩戴頭托耳塞眼罩、關閉環境燈源以及實時fMRI監測技術[27]等方式減少干擾,提升數據質量。

3.3 fMRI數據處理分析

3.3.1 數據處理分析方法選擇

fMRI數據處理分析技術發展更新迅速,為針刺fMRI研究提供更多選擇的同時也增加了應用難度。研究使用的數據處理分析方法會影響最終結果的可靠性[28],因此充分了解數據分析方法特性可更好把控試驗質量。當前fMRI數據分析方法主要有計算模型驅動和數據驅動兩類[29],基于計算模型的方法可重復性更高,基于數據的方法在去噪、腦網絡的計算方面更有優勢[30],需要研究者結合研究目的,進行合理應用。如靜息態fMRI的分析方法眾多,分為基于腦局部自身信號性質和描述全腦各腦區間功能關系兩大類[31],由于靜息態數據龐大且單一,通常選擇數據驅動的分析法。

基于圖論的研究[32]顯示,吞咽相關的腦功能網絡具備高效的小世界特性,且吞咽相關腦區間具有明顯的連接模式,已有研究[33]證實針刺能夠調節大尺度腦網絡,因此后續研究或許可從全腦功能網絡切入,探索整體視角下針刺治療中風后吞咽障礙的機制。

3.3.2 深化同數據分析專業團隊合作

功能核磁數據處理分析技術專業性較強,臨床醫生選擇分析方法以及操作時常常面臨困難,加強與核磁數據處理專業團隊合作,能夠為試驗方法學設計與數據處理分析提供更好的保障。

3.4 針刺干預相關環節

3.4.1 針刺方案選擇

臨床治療中風后吞咽障礙的針刺方案眾多,在研究目的的基礎上,針刺選穴還需綜合考慮臨床實際、可操作性與結果闡釋的準確性,以往研究多選擇了治療本病具有臨床代表性的單穴或者雙穴,但有關多穴的研究設計尚需進一步探討。相比電針,手針是現有研究中最常用的針刺方式,需更加重視規范化操作。

3.4.2 針刺操作質量控制

在研究中對針刺操作者進行規范化培訓,盡可能使操作手法和刺激量標準化,還可通過訪談、針感評估量表等方式采集受試者針感相關信息。由于針感與臨床療效存在相關性[34],針感評價還可豐富研究結果闡釋的維度。

3.5 其他

針刺 fMRI研究結果的穩定性與樣本量大小密切相關,有研究者[35]通過fMRI觀察針刺26名健康人足三里穴的腦功能激活區定位情況,發現樣本量大小對針刺 fMRI研究結果的影響十分明顯,樣本量越小,結果不穩定性越大。如何確定合適的樣本量,既能得到相對穩定的試驗結果,又節約資源,是需要考慮的問題。

4 總結與展望

fMRI技術用于探索針刺改善吞咽功能的中樞機制已經取得一定成果,但研究還有待進一步深入。在后續研究中,研究者需要將fMRI技術與針刺更好地結合,進行嚴謹的試驗設計與質量控制,重視研究對象、掃描方式、針刺方案以及數據處理分析等環節的方法學設計[36],提高研究質量,科學闡釋針刺療效的中樞機制。fMRI是對群體神經元的功能活動的間接反映,整合互補的腦成像技術,如腦電圖（electroencephalogram,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）、彌散、多張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）等,進行多模態設計,可幫助全面闡釋針刺治療中樞機制[37-40]。此外,從新興神經影像數據處理分析技術、腦影像大數據、多學科合作等角度切入,有望拓展fMRI技術在針刺研究中的應用思路,進一步促進針灸學科的發展應用。