炎性介質(zhì)在早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生機制中的研究進展

唐健，高燕，王偉麗，馬桂巧

曹縣人民醫(yī)院新生兒科，山東菏澤 274400

早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉 （patent ductus arteriosus,PDA）由多種原因參與的復(fù)雜的病理過程，對其發(fā)病機制的研究多集中于早產(chǎn)本身因素， 其中動脈導(dǎo)管發(fā)育的不成熟、對前列腺素（prostaglandin,PG)及一氧化氮（nitric oxide, NO）比足月兒敏感、平滑肌收縮無力、氧敏感性鉀通道、遺傳因素等被認為是其發(fā)病的主要機制[1-10]。 更多的研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染是其高危因素。 Kim ES 等[5]研究78 例胎齡≤30 周患兒發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛治療PDA 后，有37 例未閉（無效組），41 例關(guān)閉(有效組），其有3 例出現(xiàn)導(dǎo)管再開放，其中57%無效者存在宮內(nèi)感染， 通過吲哚美辛治療無效組與有效組的比較，可知宮內(nèi)感染是PDA 獨立的危險因素。 Arayici S 等[6]通過研究281 例胎齡≤32 周，體質(zhì)量＜1 500 g 的早產(chǎn)兒，相比于無宮感染患兒，感染可增加PDA 的發(fā)生率（P=0.003）。Park HW 等[11]一篇納入23 個研究共包括5284 例PDA 患兒的Meta 分析，無論是臨床型和組織型絨毛膜羊毛膜炎，均可明顯增加PDA 發(fā)生率(OR=1.43; 95% CI 1.19, 1.72; P＜0.001)。可見，宮內(nèi)感染在早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病進程中的作用應(yīng)引起關(guān)注， 尤其是炎性介質(zhì)在其發(fā)病機制中的作用值得重視。目前已知的炎性介質(zhì)如前列腺素，通過作用于其受體，明顯提升G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合程度，進而使蛋白激酶A 活性增高，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，提高環(huán)腺苷酸（cAMP）的濃度[12]，抑制平滑肌細胞的收縮而引起動脈導(dǎo)管的擴張。 近些年研究發(fā)現(xiàn)以下炎性介質(zhì)也可影響PDA 的關(guān)閉，其可能機制如下。

1 炎性因子

炎性因子是炎癥細胞在炎癥刺激下合成、 分泌的一類具有生物學(xué)活性的小分子物質(zhì)，如促炎因子、抗炎因子和炎癥趨化因子等[13]。 當(dāng)存在宮內(nèi)感染時，病原體結(jié)合在細胞膜上相應(yīng)的受體， 激活Toll 樣或T 細胞等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路， 然后經(jīng)絲裂原活性蛋白激酶（MAPK）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活核因子κB（NFκB）等轉(zhuǎn)錄因子，啟動各種炎性因子的合成及釋放[14-15]。炎性因子繼續(xù)作用于炎癥細胞，通過一系列反應(yīng)，引起炎性因子級聯(lián)反應(yīng)[16]。 越多炎性因子的釋放，損傷肺血管，進而引起肺水腫，肺內(nèi)毛細血管壓力的升高，導(dǎo)致PDA 的發(fā)生。 炎性因子可引起內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致小血管血栓的形成， 陳舊的血栓機化可形成纖維蛋白樣物沉積，引起絨毛灌注減少，供給胎兒的氧氣的血液減少， 同時刺激前列腺素的釋放和中性粒細胞趨化、浸潤和活化，從而影響動脈導(dǎo)管的關(guān)閉[17]。

2 細胞凋亡蛋白酶(CASP)

細胞凋亡蛋白酶(CASP)是含半胱氨酸的天門冬氨酸特異蛋白酶， 它是一組對天門冬氨酸部位有特異水解作用、活性中心含半胱氨酸的蛋白酶，具有抗炎和調(diào)節(jié)細胞凋亡的作用[18-19]。 Gomez-LopezN 等[20]研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)存在宮內(nèi)感染時， 細胞凋亡蛋白酶-1(CASP-1）和細胞凋亡蛋白酶-4(CASP-4)的mRNA的表達增加,炎癥刺激CASP-1 和CASP-4 的釋放和激活，CASP-4 也可通過非經(jīng)典途徑激活CASP-1。Jahaira 等[21]研究發(fā)現(xiàn)CPAP-1 通過抑制細胞血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的信號傳導(dǎo)而抑制其合成。 VEGFR 存在于很多細胞中，具有免疫球蛋白的作用，具備極強的酪氨酸蛋白激酶活性，能傳遞血管的主要信號。在動脈導(dǎo)管中，無血管區(qū)的厚度對血管的重構(gòu)和導(dǎo)管壁的缺氧有著關(guān)鍵作用。 胎兔注射消炎痛48 h 后，導(dǎo)管無血管區(qū)厚度增加，VEGF 及NO合酶增加，血管壁增厚，動脈導(dǎo)管進而閉合。 相關(guān)學(xué)者證實，導(dǎo)管內(nèi)注射適量的VEGF，血管內(nèi)皮生長因子和受體結(jié)合，可引起動脈導(dǎo)管血管壁厚度增加，動脈導(dǎo)管隨之閉合[22-23]，CASP-1 通過抑制VEGFR 的表達而影響動脈導(dǎo)管的關(guān)閉。另外CASP-1 和CASP-4與IL-18 的合成和成熟有關(guān)，IL-18 活化后與其受體結(jié)合， 通過細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路， 引起干擾素、TNF-α、IL-1 等炎性因子濃度的升高[24]，又在一定程度上影響動脈導(dǎo)管的關(guān)閉。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類含有Zn2+、Ca2+、活性依賴的結(jié)構(gòu)高度同源的內(nèi)肽酶的總稱， 通常以細胞外基質(zhì)作為水解底物[25-26]。 MMPs、TIMP 表達于人類胎膜組織中，由羊膜上皮細胞、蛻膜細胞、平滑絨毛膜合成。 研究發(fā)現(xiàn)，MMP-8 的濃度與宮內(nèi)感染的程度呈正相關(guān)[27-28]。 相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MMP-8、MMP-9 等隨著妊娠月份升高，宮內(nèi)感染時也升高明顯[29-31]，但TIMP-1 的含量隨著妊娠月份下降[32]。 MMP-8 等以酶原分泌到細胞外， 經(jīng)過依賴及非依賴纖溶酶兩種途徑去除前肽區(qū)，引起鋅和半胱氨酸的分離，暴露出鋅的活性中心，與細胞外基質(zhì)(ECM)相結(jié)合，導(dǎo)致彈力蛋白分子的降解， 其降解產(chǎn)物具有炎癥細胞趨化的作用，進而使MMPs 表達增多，加重其降解，從而使動脈導(dǎo)管收縮無力，從而影響動脈導(dǎo)管的關(guān)閉。

4 C 反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP 是可溶性模式識別受體，可中和清除病原體， 是炎性指標之一，IL-1、IL-6 和TNF-α 等是引起CRP 合成的主要因素。 在炎癥中CRP 均可升高，CRP 升高的程度與感染輕重有關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)高CRP與PDA 密切相關(guān)。 Hillman M 等[14]發(fā)現(xiàn)CRP 可引起血管內(nèi)皮細胞損傷和抑制血小板的聚集， 使損傷的內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素-1 降低，同時增加環(huán)氧酶Ⅰ的表達[5]，誘導(dǎo)環(huán)氧酶II 增加前列腺素E2和環(huán)前列腺素的生成。 另外單體CRP 在人體中性粒細胞中，通過過氧亞硝酸鹽細胞通路誘導(dǎo)IL-8 等炎性因子的釋放，導(dǎo)致PDA 的發(fā)生。

5 補體C5a

補體C5a(complement, C5a)，可引起血管通透性增加和擴張血管的作用。在炎癥反應(yīng)中有重要作用，可激活白細胞內(nèi)花生四烯酸脂氧化酶， 釋放各種炎性因子。 相關(guān)報道稱羊膜腔感染的早產(chǎn)其母親血腫C5a 含量比正常分娩者高， 提示補體系統(tǒng)的失活與早產(chǎn)有關(guān)。相關(guān)學(xué)者在研究中，培養(yǎng)正常妊娠胎盤和羊膜組織， 得出C5a 可促進炎性因子、 前列腺素、COX-2 及MMP-9 等炎性介質(zhì)的釋放，提示C5a 可上調(diào)相關(guān)的炎性介質(zhì)引起動脈導(dǎo)管的開放， 其具體機制仍待進一步證實。

綜上所述，早產(chǎn)兒PDA 是多種因素參與的病理過程，炎性介質(zhì)在一定程度上影響動脈導(dǎo)管的關(guān)閉，宮內(nèi)感染可以直接導(dǎo)致胎兒和嬰兒患病率和病死率增加，臨床醫(yī)生需高度注意宮內(nèi)感染因素的防治。