慢性腎臟病與腦白質病變相關性的研究進展

程蘭蘭，程霞，張鵬偉，馬志剛

(1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院腎內科，甘肅 蘭州 730000)

1 概述

慢性腎臟病(CKD)是指各種原因引起的不少于3個月的腎臟結構和功能障礙，伴有或不伴有估算的腎小球濾過率(eGFR)下降，或者eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)不少于3個月[1]。其可以悄無聲息地發展至晚期，且一般晚期才會出現腎功能障礙的典型并發癥。大多數CKD患者死于CKD誘發的心腦血管疾病，包括卒中，而不是終末期腎臟病(ESRD)[2-3]。心腦血管疾病是CKD的重要并發癥和首要死亡因素，而在CKD患者中，心腦血管疾病是CKD的首要死亡因素已經得到公認和關注，但是對于CKD第三大死亡原因——并發卒中的機制認識并不清楚。在腦血管疾病中，卒中是最常見的疾病之一，也是死亡的主要原因，而CKD患者卒中的風險尤其高。有研究顯示腎小球濾過率(GFR)每降低10 mL/(min·1.73 m2)，卒中的相對風險就增加7%；蛋白尿每增加25 mg/mmoL，卒中風險增加10%[4]。CKD患者卒中年發生率為15.1%，其中血液透析患者卒中年發生率為9.6%；相比之下，無CKD患者腦卒中的年發病率為2.6%[5]。同時，CKD的標志之一是蛋白尿，由于蛋白尿與高血壓和其他心血管危險因素密切相關，與無蛋白尿的患者相比，有蛋白尿的患者卒中的風險高出71%[6]。終末期腎病(ESRD)患者因缺血性和出血性卒中住院的風險高達10倍[7-8]。此外，CKD也與認知障礙關系密切，Drew等的研究顯示根據認知障礙評估方法和CKD分期，CKD患者的認知障礙患病率高達10%-40%[9-10]。

腦白質病變(WMLs)又稱白質疏松癥(LA)或白質高強度(WMH)，是腦小血管病(CSVD)四大影像學表現中最常見的表現形式，主要特征是頭顱MRI T2加權和液體衰減反轉恢復(FLAIR)圖像上的高信號，T1加權像表現為等或低信號。隨著人口老齡化和影像學技術的發展，腦白質損傷的發病率和診斷率逐年上升[11]。WMLs常起病隱匿，在臨床表現上沒有特異性，可以損傷皮層下及腦室旁腦白質組織，是導致早期頭暈、尿便障礙、步態異常的重要病因，同時也是導致后期認知功能障礙及情感障礙不容忽視的重要因素，可加重腦血管病等其他中樞神經系統疾病對大腦的損害，進而導致更加嚴重的后果，并加重患者身心損害程度[12]。目前WMLs的診斷主要依靠頭顱CT和(或)頭顱MRI等影像學檢查。迄今為止，對腦白質損傷還沒有確切有效的治療方法[13]。因此，早期識別其影像，Hcy、MTHFR相關指標及對WMLs危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常等)的早期干預有助于預測WMLs的發生風險，預防或延緩WMLs的發生，從而降低WMLs的嚴重程度提高患者的生活質量，減輕家庭和社會負擔[14]。令人心痛的是，研究發現WMLs使患卒中的風險增加3倍，患癡呆的風險增加2倍，并增加死亡風險[15]。由于腎臟和大腦的小血管具有相似的解剖學和功能特征，因此，CKD與CSVD的關系已經成為神經科學和腎臟科學的共同研究熱點[16]。然而，CKD與CSVD相關病變之間的關系并不完全依賴于傳統的心血管危險因素[17]。其他炎癥或腎毒素作用可能有助于WMH和CKD之間的聯系[18-19]。因此，探討CKD患者發生WMLs的發病機制、控制WMLs的危險因素、預防WMLs的發生有重要意義。

2 腦-腎關聯

腎臟和大腦都是高血流量器官，它們分別占體重的1%和2%，卻各占心輸出量的50%，所以二者血管分布和結構的類似之處推測存在腦-腎關聯機制。有學者分析CKD和CSVD之間關系的可能解釋包括[20]：(1)腎和腦的微血管結構和功能以及微血管調節相似；(2)兩器官的血管阻力較低，可使高容量的血液持續灌注；(3)這兩個器官都特別容易發生動脈粥樣硬化(AS)；(4)腎損傷以腎小球內皮細胞功能異常為特征，WMLs為內皮細胞功能障礙所致；(5)炎癥過程可導致腎和腦血管損害，并且還能在內皮功能障礙中起作用；(6)當慢性腎病進展時，相關因素如毒素(如尿酸鹽、肌酐等)的積累、貧血、營養不良、鈉和水潴留、鈣和磷調節異常等都可能導致腦血管疾?。?7)尿毒癥本身可能損害血腦屏障，使其更容易滲透循環中的有毒化學物質和炎癥物質；并且總是與氧化應激有關。氧化應激導致一氧化氮轉化為毒性過氧亞硝酸鹽，導致蛋白質和脂質過氧化和神經元損傷。

3 慢性腎臟病與腦白質病變的關系

3.1 透析前慢性腎臟病與腦白質病變

CKD與包括WMLs等的腦損傷相關。據報道，多達30%-70%的CKD患者有WMLs。首次關于CKD患者WMLs的患病率和危險因素的數據的研究表明[21]，CKD患者的顱腦MRI顯示，CKD患者大腦廣泛白質改變的發生率明顯更高，為33%，而年齡匹配的對照組為6%。第一個在社區老年人中關于CKD與CSVD的橫斷面研究結果顯示[22]，腎小球濾過率水平較低的受試者傾向于更高級別的WMLs。且有白蛋白尿患者的腦白質病變的平均等級大于無白蛋白尿患者。在logistic回歸分析中，CKD與中度WMLs(Fazekas分級2級和3級)的相關性具有統計學意義(優勢比1.50)。此外，進行了額外的分析，排除了2期高血壓(隨機血壓160/100 mmHg)或糖尿病的受試者，CKD仍然是CSVD相關病變的獨立風險。Toyoda等[23]的研究表明，輕度CKD與所有類型的無癥狀性腦損傷獨立相關，即使在神經正常的受試者中也是如此。一項聚焦于透析前CKD患者大腦結構異常和認知障礙之間的關系研究結果顯示，與3期CKD患者相比，晚期CKD患者(4期或5期)白質高強度(WMH)更明顯[24]。

一項以社區為基礎的前瞻性隊列研究(NOMAS)中發現，在調整心血管危險因素后，中重度慢性腎臟病 [eGFR 為 15 ~ 60 mL/(min·1.73 m2)]與 WMLs體積的增加顯著相關 (β 0.322，[95% CI=0.080-0.564])[25]。同樣，鹿特丹掃描研究(Rotterdam Scan Study)涉及484名60歲及以上老年人參與的研究表明，在調整心血管危險因素后，結果顯示eGFR降低者深部白質體積減少，深部白質病變體積顯著增加[26]。一項基于2526名普通人的研究表明，腎功能惡化與較大的白質病變體積相關(P＜0.05)，而且在所有腎臟標志物中，蛋白尿和肌酐的比值與CSVD存在強關聯[27]。這些發現在臨床上很重要，因為腦白質病變不是良性的。

3.2 ESRD與腦白質病變

終末期腎病(ESRD)定義為慢性腎臟疾病的最后階段，伴有90%的正常腎功能永久喪失。在ESRD患者中，尿素和毒性代謝物在血液和組織中積累，進而導致多器官功能障礙。血液透析(HD)及腹膜透析(PD)已經成為清除體內多余代謝廢物的最常見的治療方法。ESRD患者長期進行透析易發生中樞神經系統并發癥。最常見的神經并發癥包括白質改變、腦萎縮、滲透性脫髓鞘綜合征等等。因此，對ESRD透析患者進行神經并發癥的監測及防治更有意義。

Geissler等[28]在使用H-1磁共振波譜評估透析患者的腦代謝物模式研究中發現，局灶性白質病變在血液透析患者中(56%)比正常人群(27%)更常見。A?ildere等[29]首次對磁共振成像(MRI)評估的血液透析(HD)患者的ESRD神經系統并發癥進行了綜述，與健康對照組相比，終末期腎病患者，尤其是接受HD治療的患者，有較高的神經系統并發癥發生率。Kim等[30]報道了在無腦血管疾病證據的腹膜透析患者中WMLs的患病率顯著高于對照組 (68.4%：17.5%；P＜0.001)；ESRD、年齡和血壓控制不良是白質病變的顯著獨立預測因素。Meurs等[31]研究表明，與對照組相比，CKD患者表現出更低的灰質(GM)體積(P=0.04)和更嚴重的WMLs(P=0.04)。在一項前瞻性研究中，對22例研究組腹膜透析患者進行頭顱MRI檢查，有21例腹膜透析患者有腦白質病變[32]。

短暫性血液透析的影響與長期血液透析對WMLs的影響不同。研究顯示ESRD患者在血液透析后立即出現小腦幕上和小腦幕下區域T2信號高信號，而長期血液透析可使這些改變區域T2信號逐漸恢復正常[33-34]。另一項研究采用彌散加權成像(DWI)測量HD后ESRD患者腦組織表觀彌散系數(ADC)的細微變化[35]。他們發現，血液透析立即顯著增加了大腦某些區域的ADC。由于短暫性血液透析的影響可能與長期血液透析的影響不同，額外的研究采用彌DTI來檢測血液透析1年以上的ESRD患者的白質改變[36-37]，結果顯示，長期血液透析后，白質組織中DTI衍生的部分各向異性(FA)顯著降低，軸向擴散率(AD)、徑向擴散率(RD)和平均擴散率(MD)顯著升高。另一橫斷面DTI分析研究表明[38]，經過3年的隨訪，ESRD患者的白質改變比健康參與者的要少。ESRD的毒性作用可能是ESRD患者白質改變的主要因素，但3年定期血液透析并沒有引起明顯的白質改變。

4 小結

CKD并發WMLs的患病率較高，而且CKD是WMLs的獨立危險因素，eGFR、蛋白尿/肌酐在WMLs的預測中可能有價值。二者與卒中、認知障礙及癡呆的風險增加均有關，CKD患者并發WMLS使得卒中、認知能力下降及癡呆等的風險更高。因此，CKD患者早期篩查、預防及治療WMLs的相關危險因素至關重要。然而，在全球范圍內，CKD并發WMLs的患病率仍然未知以及二者相關性的研究較少。此外，年齡、性別和高血壓、糖尿病等共病在促進CKD患者WMLs方面的作用也未被研究。因此，了解腎臟損害和大腦之間的相互作用對于減少CKD患者神經損傷及因卒中死亡的風險是很重要的。腦成像測試、頭顱CT、MRI等可常規用于中晚期CKD患者，以檢測無癥狀腦梗死、腦白質病變和腦微出血十分必要，因為這些無癥狀的情況可能預示著致命的后果。臨床醫師應重視CKD患者并發WMLs，盡早對其進行防治，以期降低CKD患者的死亡風險。