代謝綜合征對男性勃起功能障礙影響的研究進展

王 涵 綜述，陳 園審校

(1.新疆醫科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830001)

勃起功能障礙(ED)是指陰莖無法達到或維持足夠的勃起以成功進入陰道完成性交活動的現象，且病程至少持續半年[1]。預估到2025年，全世界將有3.22億男性患有ED，目前中國男性ED發生率為49.69%[2]。代謝綜合征(MS)是一組由遺傳與環境因素共同決定的，以腹型肥胖、糖耐量異常/糖尿病、高血壓、高尿酸血癥(HUA)、脂代謝紊亂等內分泌、心血管疾病導致的胰島素抵抗的癥候群，目前全球MS發生率高達25%[3]。這些代謝異常構成了糖尿病和心血管疾病的主要危險因素，同時新的研究表明MS與男性性功能障礙有明確關系。MS引起的動脈粥樣硬化疾病通過影響陰莖血管組織而導致ED[4]。ED的病因是多因素的，其病因分為心理性和器質性，后者分為非內分泌性(包括神經源性、血管源性和醫源性)和內分泌性。在非內分泌病因中，血管源性是致病機制中最常見的，涉及動脈流入障礙和靜脈流出異常[5]。正常男性在性刺激時，血管內皮細胞釋放一氧化氮和神經纖維釋放乙酰膽堿，使陰莖中的動脈血供增加及靜脈系統關閉，導致陰莖的海綿體充血從而引發勃起，當任何一個環節中斷時，都可能發生ED[6]。本文對關于MS的逐個疾病與ED相關機制最新的研究現狀進行了綜述。

1 肥胖癥與ED

肥胖是一種體內脂肪異常堆積過多而形成的疾病，其最常用的診斷標準是體重指數(BMI)。我國建議使用BMI切點定義:BMI≥28.0 kg/m2時，診斷肥胖[7]。在亞洲男性肥胖人群中，ED發生率是體重正常人群的1.62倍，尤其是腹型肥胖，隨著腰圍每增加1 cm，ED發生率將增加3%[8]。目前，肥胖已被確認為是男性性腺功能障礙的危險因素。

肥胖引起男性ED與繼發性性腺功能減退和炎性反應有關[8]。肥胖可能影響ED的機制：(1)肥胖狀態下，大量脂肪組織中的芳香化酶P450水平較高，加速雄激素轉化為雌激素，負反饋抑制下丘腦和垂體，分別使促性腺激素釋放激素和促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)的分泌減少。其中，FSH作用于睪丸支持細胞，生成的抑制素負反饋調節FSH分泌；LH作用于睪丸間質細胞，刺激睪酮生成及促進睪丸產生精子。FSH和LH的分泌減少進而使睪酮合成減少[9]。體內低性激素水平導致體重迅速增加，進一步加重脂質代謝紊亂，導致血管內皮損傷，加劇動脈粥樣硬化風險，從而造成繼發性性腺機能減退，引發ED[10]。(2)脂肪細胞可表達大量炎癥介質，激發炎性反應，增強氧化應激，生產大量氧化性代謝產物，這些產物過度蓄積致使血管內皮損傷及功能障礙。同時，炎性因子還能損害血管床完整性，引起ED[11]。

最新研究表明，對于肥胖患者，減重手術可顯著減重、降糖、改善勃起功能[12]。國際勃起功能指數(IIEF)可用于評估ED的嚴重程度。SAMAVAT等[13]對接受Roux-en-Y胃旁路術的39例肥胖ED患者的研究表明,患者術后1年IIEF-5評分較術前提高，海綿體形態及血管病變均有改善，ED癥狀得到顯著緩解。

2 糖尿病與ED

糖尿病是一組由多病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌或利用缺陷所引起[14]。流行病學調查表明，全球男性糖尿病患者ED發生率為59.1%[15]，中國男性糖尿病患者ED發生率為64.2%[16]。隨著糖尿病發生率的增加，糖尿病合并ED的發生率也隨之增加。有文獻報道，ED在男性糖尿病患者中的發生率是非糖尿病者的3倍，而發病年齡也較非糖尿病者提前10年以上，且糖尿病是男性ED的獨立危險因素[17]。糖尿病性ED(DIED)是糖尿病微血管并發癥之一，其發病機制涉及血管、神經、內分泌、心理等多因素協同作用，其中任一因素異常均可對勃起產生影響。

2.1血管病變 長期高血糖可引起血管內皮細胞增生、血管壁增厚、管腔狹窄，加速動脈粥樣硬化，甚至有時形成血栓使管腔狹窄更嚴重。該病理過程發生在陰莖血管時，會降低勃起時海綿體的有效動脈血液灌注量。因此，影響調節血管及海綿體平滑肌的舒縮的相關因素均可能與ED存在內在關聯[18]。

血管病變可能影響ED的機制：(1)健康人體中一氧化氮是左旋精氨酸在內皮型一氧化氮合成酶(NOS)作用下轉化而成，一氧化氮激活海綿體平滑肌(CSM)中的鳥苷環化酶，使環磷酸鳥苷生成增加，從而激活蛋白激酶G，打開細胞上的鉀通道，關閉鈣通道，從而導致CSM松弛，達到誘導陰莖充血勃起[19]。在高糖環境下，可通過糖基化、氧自由基、缺氧等因素損傷血管內皮細胞，降低一氧化氮水平。有關糖尿病大鼠模型研究發現，陰莖海綿體中NOS表達及活性隨著ED的進展而下降[6]。(2)長期高血糖導致糖基化終末產物(AGE)在糖尿病患者體內蓄積，AGE水平較健康人明顯升高，改變了蛋白質、氨基酸、脂質或核酸分子結構、功能及與受體的識別，AGE與內皮細胞表面的AGE受體結合，促進細胞內酶超氧化物的產生和巨噬細胞介導的細胞壁炎性反應，進而細胞發生氧化應激和凋亡，導致內皮功能障礙[20]。(3)內皮素-l在糖尿病患者血漿中升高，是血管內皮細胞收縮效應最強的因子，與RhoA/Rho激酶途徑相關。該途徑通過減少和阻斷NOS來增強內皮素-l介導的血管收縮[17]。(4)血管內皮細胞產生的前列腺素I2(PGI2)及血栓素A2(TXA2)，是參與血小板活化的舒縮因子。PGI2能抑制血小板聚集而舒張血管，TXA2能激活血小板使其聚集而收縮血管。糖尿病患者血管發生病理變化，使內皮細胞調節功能失調，造成PGI2及TXA2生成異常，并通過增加氧自由基、降低一氧化氮活性、減少PGI2合成等加強血管收縮，影響勃起功能[17]。經過上述血管組織病變及生物分子的變化，最終造成陰莖ED。

2.2神經病變 完整的陰莖結構是男性正常勃起需要的必要條件，糖尿病患者在持續高血糖作用下，導致海綿體組織結構改變、神經傳導功能障礙及平滑肌細胞損傷，引起ED[21]。ZOTOVA等[22]通過DIED動物模型研究發現，大鼠處于長期高血糖(>4個月)狀態下，海綿體神經遠端段組織出現病理性結構改變，包括神經末梢營養不良、無髓鞘和前末梢軸突中糖原顆粒異常積累、散在平滑肌纖維壞死，最終造成神經傳導速度顯著減慢。糖尿病神經病變主要通過激活多元醇、蛋白激酶C 2條通路實現。神經損傷可能影響ED的機制：(1)糖代謝紊亂導致山梨糖醇旁路代謝改變，氧化應激反應增強，還原性輔酶Ⅱ(NADPH)過度消耗，致使山梨醇生成過量，無法為神經提供營養，引起神經損傷而導致ED[23]。(2)激活蛋白激酶C可使血管內皮舒張，抑制內皮素-l、一氧化氮、血管內皮生長因子、內皮源性超極化因子表達，在NADPH氧化酶調控下生成活性氧，加重糖尿病神經病變，使海綿體靜脈閉合失常，引發DIED[24]。

2.3激素水平異常 睪酮對于正常勃起功能的引發和維持起決定性作用，長期胰島素抵抗或糖尿病男性患者相對于健康人群更易出現性腺功能減退[17]。鄭仁東等[25]研究發現，低睪酮組(總睪酮水平小于8 nmol/L)空腹胰島素(FINS)及穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)明顯升高,并且睪酮與FINS、HOMA-IR呈負相關。因此，長期高血糖通過使機體內雄激素減少來降低性欲,導致DIED。糖尿病與肥胖癥相似，均可通過氧化應激損傷血管內皮細胞，使一氧化氮產生減少,從而抑制性腺功能，引起ED[8]。HACKETT等[26]一項隨機對照研究顯示，睪酮替代治療能夠在一定程度上改善DIED患者性功能。

2.4心理疾患 CHEN等[27]研究發現,我國2型糖尿病男性患者ED的發生與心理困擾呈正相關。多數糖尿病患者均存在患病后的不良情緒，易于恐懼、焦慮、悲觀、沮喪等，當上述不良情緒對患者產生負面影響時，大腦皮質和邊緣系統會產生抑制勃起的信號，進而引起ED[18]。對于男性糖尿病患者，程度嚴重的ED多數存在器質性病變，而輕中度的ED則與患者抑郁焦慮等情緒密切相關，并對ED的發生有推動作用[18]。因此，糖尿病的治療不能僅限于醫學層面，還需要聯合社會心理學等進行綜合治療。

3 高血壓與ED

高血壓的定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓大于或等于140 mm Hg和(或)舒張壓大于或等于90 mm Hg[28]。據統計，我國40歲以上男性ED發生率為40.56%，其中高血壓合并ED的發生率高達76.1%，而高血壓患者的ED患病風險是血壓正常人群的1.38倍[29]。劉東等[30]研究顯示，隨著血壓水平的增高及高血壓病程的延長，ED發生率明顯升高；血壓越高，合并ED患者比例越多，且ED程度越重。

高血壓與ED病理生理過程和危險因素均極為相似[31]。高血壓能改變血管順應性，增加氧化應激，調控相關信號傳導通路，改變陰莖海綿體超微結構等多個方面，從而導致ED[8]。高血壓可能影響ED的機制：(1)高血壓大動脈改變使血管順應性下降及僵硬度增加，病程進展后逐漸出現動脈粥樣硬化和血管內皮細胞功能障礙[32]，而陰莖海綿體具有豐富血流的脈管系統，長期高血壓也會導致陰莖海綿體內的動脈粥樣硬化，使血管阻力增加、動脈灌注不足而引起ED[33]。(2)高血壓因氧化應激增加，激活NADPH氧化酶產生過多的活性氧，導致一氧化氮生成減少，刺激內皮細胞生成內皮素-l，從而損傷內皮，而一氧化氮是啟動勃起的關鍵介質，其生物利用度下降必然會引起ED[29]。(3)RhoA-ROCK信號通路：RhoA是一種小單體GTP酶，可激活Rho相關蛋白激酶，并通過Ca2+敏感性途徑磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結合亞基，從而使其失活，促進陰莖海綿體血管收縮及充血障礙[34]。(4)高血壓期間會出現血管重塑，影響陰莖的脈管系統，導致陰莖血供減少。另外，高血壓可使血管彈性纖維減少、血竇膠原纖維增加、陰莖中的白膜變薄，還可使血管平滑肌和CSM增殖纖維化，最終改變陰莖超微結構引起ED[35]。

此外，有些控制血壓藥物可誘發或加重ED，如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑(除奈比洛爾外)對男性性功能有不利影響；血管緊張素受體拮抗劑對男性性功能有益；血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑，對ED有中性或有益作用。但上述結論均存在不確定性[2]。有研究表明，與未經治療的高血壓患者相比，接受過治療的高血壓患者更易出現性功能障礙，但不同種類降壓藥對男性性功能的影響也不同，因此有待于進一步研究[36]。

4 HUA與ED

HUA是由尿酸鹽生成過量和(或)腎臟尿酸排泄減少而引起的一種常見生化異常。非同日2次空腹血尿酸水平大于或等于420 μmol/L，即可診斷HUA[37]。有研究表明，近些年我國HUA的發生率為13%～25%，并且ED的出現受高尿酸水平影響[38]。SALEM等[39]研究發現，隨著血尿酸水平每上升1 mg/dL，性腺功能減退風險將增加2倍，血尿酸水平越高，睪酮水平越低，性腺功能減退更為高發，提示男性性腺功能減退的獨立危險因素是HUA。程曉宇等[40]在對245例男性HUA患者的病例對照研究中發現，性腺功能減退組血尿酸水平明顯高于對照組，同時發現低睪酮水平是造成男性不育、ED等生殖健康問題的主要病因。

HUA可能影響ED的機制：(1)尿酸可抑制胰島素刺激的內皮型NOS磷酸化和一氧化氮生成，尿酸引起的胰島素反應降低是由胰島素刺激的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的損傷介導的，通過降低一氧化氮的產生和生物利用度相關的血管胰島素抵抗，導致內皮功能損傷[41]。(2)尿酸可刺激NADPH氧化酶而促進生成活性氧，增強氧化應激，導致內皮功能失調。KOMORI等[42]研究發現，高水平血尿酸誘導的活性氧生成抑制蛋白激酶B磷酸化，導致乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)質膜表達降低，由此BCRP介導的尿酸外排減少導致其積累增加和內皮功能失調，引發ED。(3)性激素異常。蔣茵等[43]研究發現，血尿酸正常人群血清睪酮水平明顯高于HUA組。一項研究顯示，男性痛風患者睪酮和雌二醇(E2)合成減少，進展到痛風性腎病和痛風性關節炎的男性患者睪酮水平降低更為顯著，其原因是HUA男性患者睪丸組織中尿酸結晶沉積導致氧化損傷，使睪丸功能下降，進而引起分泌睪酮減少，最終造成繼發性腺功能減退[44]。相關研究顯示，血尿酸水平與睪酮、性激素結合球蛋白(SHBG)、LH、FSH、胰島素敏感性呈負相關，與CAO等[44]研究結果一致。HUA會導致胰島素抵抗，血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯，且睪酮和SHBG水平越低，從而引起男性性腺功能減退[45]。因此，ED的發生除了陰莖結構病變，還以性激素缺乏為必要條件，尤其是雄激素減少而引起的性腺功能減退[37]。

對HUA合并ED患者進行臨床干預治療，可顯著改善其血管內皮細胞功能。葛平玉等[46]研究表明，關于老年HUA患者予以中醫化痰祛瘀法治療,可暢通血液運行,降低腎損害，進而改善ED和血管內皮細胞功能,且臨床效果確切，與陳士芳等[47]關于非布司他干預治療HUA的臨床研究結果基本一致。非布司他可降尿酸，改善炎癥，保護內皮細胞功能，進而改善ED癥狀。

5 高脂血癥與ED

血漿中膽固醇大于或等于6.2 mmol/L，甘油三酯大于或等于2.3 mmol/L時合稱為高脂血癥，也包括低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低[48]。有研究顯示，高膽固醇水平和低高密度脂蛋白水平是導致男性ED發生的危險因素[49]。長期高血脂會導致動脈粥樣硬化，YAO等[50]研究認為，ED是動脈粥樣硬化的早期征兆和有癥狀心血管疾病的前兆,因此ED與脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化等疾病密切相關。

高脂血癥可能影響ED的機制：(1)高脂血癥使內皮及內皮下的脂質堆積，影響一氧化氮擴散。高膽固醇血癥可促進活性氧和超氧陰離子O的生成，增強氧化應激，導致血管內皮細胞受損[2]。高甘油三酯癥會生成大量游離脂肪酸直接損傷血管內皮細胞的完整性，另外，小低密度脂蛋白會損傷內皮功能，直接降低NOS及內皮型NOS活性，減少一氧化氮的生成。氧化低密度脂蛋白能通過誘導血管內皮細胞中黏附分子表達，介導血管內皮與血小板及與基質間的炎性反應，損傷血管內皮細胞。隨后，血管平滑肌暴露于血液中，在生長因子的作用下，促使血管平滑肌和CSM大量增生，平滑肌舒縮功能受損，引起ED[51]。(2)長期高脂血癥造成血管內皮細胞損傷，大量脂質在內皮下聚集，致使細胞黏附、遷移和血管平滑肌增殖，最終導致動脈粥樣硬化，使陰莖小動脈粥樣硬化，進而阻礙血液灌注。同時，動脈粥樣硬化的血管壁中生成大量超氧化物及氧化低密度脂蛋白能夠滅活一氧化氮，加劇動脈粥樣硬化，進一步使血管內皮細胞失去原有功能，易形成血栓阻塞動脈管壁，導致陰莖充血困難，進而引起ED[8]。研究表明，阿托伐他汀聯合西地那非能夠改善大鼠ED[49]。DU等[52]研究發現，他達拉非聯合阿托伐他汀對中老年高脂血癥并發ED患者血流動力學和性功能有明顯改善作用，二者聯合對炎癥因子和血液流變學有協同作用，而不良反應發生率未明顯增加。

6 小 結

目前，國內外研究證實多種代謝性疾病、某些藥物的不良反應均與男性ED密切相關。本文就ED發生、演變的致病機制按照單個疾病進行了綜述，更清晰地闡述了各種代謝性疾病引起ED的異同點，希望能為臨床上ED預防、診斷提供幫助。男性MS患者需全面控制體重、血糖、血壓、尿酸、血脂等指標，才能有效預防并減少ED的患病風險。