慢阻肺三聯(lián)吸入治療的臨床療效和安全性

劉艷梅，王迎難通信作者）

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000 )

0 背景

慢阻肺是一種常見的，以氣流受限等呼吸道癥狀為主要特征的疾病。它主要是長期接觸有害吸入顆粒或氣體而引起氣道和肺泡異常所致，臨床上以呼吸困難、咳嗽、咳痰為主要特征[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球有近3億人患有慢阻肺，其全球患病率約為3.9%[2]，而我國的數(shù)據(jù)顯示40歲及以上人群患病率為13.7%[3]。而在慢阻肺的治療中吸入劑占非常重要的地位，常用的吸入劑包括：吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS，inhaled corticosteroid)、長效抗膽堿能藥物(LAMA, long-acting muscarinic antagonists)和 長 效β2受 體 激 動 劑(LABA, long-actingβ2-adrenoreceptor agonist)[4]。三種成分組合的吸入制劑在不斷發(fā)展，到目前已經(jīng)有多種三聯(lián)吸入劑（三種藥物裝入同一裝置內(nèi)吸入）上市，臨床上使用也越來越普遍。但值得注意的是，GOLD 2021指南中認(rèn)為含ICS的三聯(lián)吸入劑適用于伴有血嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞100個/μL）或持續(xù)呼吸困難、運(yùn)動受限、病情加重的GOLD患者，且三聯(lián)吸入劑不建議用于初始治療[1]。

但在現(xiàn)實(shí)的臨床醫(yī)療中，三聯(lián)吸入劑使用指證不嚴(yán)謹(jǐn)，這可能導(dǎo)致患者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)，且浪費(fèi)了醫(yī)療資源[5]。因此，判斷哪些患者適合三聯(lián)療法非常有意義，它能避免那些盲目升級治療給患者帶來不必要的傷害[6]。本文從現(xiàn)有已批準(zhǔn)上市的三種三聯(lián)吸入劑：丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨(BDP/FOR/GLY)，糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅(FF/UMEC/VI)，以及布地奈德/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨(BUD /FOR/GLY)為重點(diǎn)，評估三聯(lián)吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效和安全性。

1 大型實(shí)驗(yàn)

1.1 BDP/FOR/GLY

關(guān)于BDP/FOR/GLY的大型研究主要有三個，TRILOGY ：一項(xiàng)關(guān)于BDP / FOR / GLY 200/12/25 μg和BDP/FOR 200/12μg的對比研究[7]、TRIBUTE：一項(xiàng)關(guān)于BDP / FOR / GLY 200/12/25 μg和IND / GLY 85/43 μg的對比研究[8]、TRINITY：一項(xiàng)關(guān)于BDP / FOR/ GLY200/12/25 μg（固定三聯(lián)）和TIO 18 μg與BDP/FOR 200/12 μg每日給藥兩次+ TIO 18μg每日給藥一次（組合三聯(lián)）的對比研究[9]。這些研究都持續(xù)52周，觀察指標(biāo)為患者期間加重率、FEV1改善率、圣喬治呼吸問卷評分(SGRQ)、睡眠癥狀評分（TDI）及急救藥物使用情況等指標(biāo)。

1.1.1 療效結(jié)果

在TRILOGY研究中治療52周后，使用BDP/FOR/GLY組（0.41）比BDP/FOR組（0.53）中-重度患者加重率降低了23.0%(RR 0.77，95% CI 0.65-0.92；P＜0.05)；其 中有多次加重史的患者更家明顯，為33.0%(RR 0.67，95% CI 0.48-0.94；P＜0.05) 。BDP/FOR/GLY組的三聯(lián)治療同時降低了中度和重度患者加重率，并延長了首次中-重度加重的時間(HR 0.80，95% CI 0.67-0.97；P＜0.05)[7]。在TRIBUTE試驗(yàn)中，與IND/GLY組(0.59)相比，BDP/FOR/GLY組(0.50)將中-重度患者加重率降低了15.0%(RR 0.85，95% CI 0.72-1.00；P＜0.05) 。BDP/FOR/GLY組和IND/GLY組之間的中度和重度患者加重率以及首次中-重度患者加重的時間相似[8]。

在TRINITY試驗(yàn)中，與TIO組(0.57)相比，BDP/FOR/GLY組(0.46)將中-重度患者加重率降低了20.0%(RR 0.80，95% CI 0.69-0.92；P＜0.01)。與開放三聯(lián)組合BDP/FOR + TIO組(0.45)相比較，沒有觀察到差異；但其中上一年有一次以上加重史的患者中，BDP/FOR/GLY組可降低中-重度患者加重率(RR 0.71，95% CI 0.51-1.00；P＜0.05)。與TIO相比，BDP/FOR/GLY組還將中度和重度患者加重率分別降低了16.0% (RR 0.84，95% CI 0.71-0.98；P＜0.05)和32.0% (RR 0.68，95% CI 0.50-0.94；P＜0.05)。并 且BDP/FOR/GLY組 延 長 了 急性加重發(fā)生的時間(HR 0.84，95% CI 0.72-0.97；P＜0.05和HR 0.70，95%CI0.52-0.95；P＜0.05)[9]。

關(guān)于肺功能改善情況，與BDP/FOR相比BDP/FOR/GLY組提高了用藥前FEV181mL(95% CI 0.05-0.11；P＜0.001)和用藥兩小時后FEV1117mL(95%CI0.09-0.15；P＜0.001)[7]。在TRIBUTE試驗(yàn)中也提出與IND/GLY相比，BDP/FOR/GLY組的肺功能改善更大[8]。與TIO相比，BDP/FOR/GLY組提高了用藥前FEV161mL(95%CI 0.037-0.086；P＜0.001)，但是與組合三聯(lián)BDP/FOR+TIO組之間沒有觀察到FEV1的差異[9]。

關(guān)于圣喬治評分SGRQ， BDP/FOR/GLY組在三個研究中均有降低，比如BDP/FOR組(MD -1.69，95% CI-3.20-0.17；P＜0.05)[7]，IND/GLY組 (MD-1.68)[8]和TIO組(OR 1.33，95% CI 1.11-1.59；P＜0.01)[9]。部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在睡眠分?jǐn)?shù)TDI及急救藥物使用方面也有所優(yōu)勢。

1.1.2 安全結(jié)果

三大研究均對不良事件進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。在TRILOGY試驗(yàn)中，BDP/FOR/GLY組和BDP/FOR組之間的主要心血管不良事件(MACEs)數(shù)量相似(2.0%) 。其中一名接受BDP/FOR/GLY組治療的患者發(fā)生了一起嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件(房顫)[7]。在TRIBUTE試驗(yàn)中，764名癥狀重-極重的慢性阻塞性肺疾病患者中有117名(15.0%)報(bào)告了嚴(yán)重不良事件，768名接受IND/GLY組治療的患者中有130名(17.0%)報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。其中BDP/FOR/GLY組和IND/GLY組的肺炎發(fā)生率均為4.0%，一名接受IND/GLY組治療的患者發(fā)生了一起嚴(yán)重的心血管治療相關(guān)不良事件(房顫)[8]。在TRINITY研究中，MACEs發(fā)生率分別是BDP/FOR/GLY組 (2.0%)、開放三聯(lián)BDP/FOR + TIO 組(1.0%)和TIO組(2.0%)[9]。

1.2 BUD/FOR/GLY

關(guān)于BUD/FOR/GLY的療效和安全性的研究主要有ETHOS和KRONOS，它們是關(guān)于BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg與GLY/FOR 18/9.6 μg和BUD/FOR 320/9.6 μg的相比研究。兩者所用藥物使用新的共混懸劑配制通過定量吸入器(MDI)給藥。其中ETHOS研究還加入了不同濃度BUD/FOR/GLY160/9.6/18 μg的對比，研究主要終點(diǎn)是52周后中度和重度慢阻肺患者急性加重的年發(fā)生率；而KRONOS中不同點(diǎn)是加入了干粉吸入器(DPI)與定量吸入器(MDI)對比，主要終點(diǎn)是24周后BGF MDI與BFF MDI、BGF MDI與BUD/FORM DPI在24周內(nèi)給藥后0-4h的曲線下面積（FEV1 AUC0-4）和FEV1。

1.2.1 療效結(jié)果

在ETHOS試驗(yàn)中治療52周后，使用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg組(1.08）與GLY/FOR組（1.42）相比，中-重度患者年加重率降低了24.0%(RR 0.76，95% CI 0.69-0.83；P＜0.001),與BUD/FOR組（1.24）相比下降13.0%(RR 0.87，95%CI0.79-0.95；P＜0.01)。但不同濃度間BUD/FOR/GLY 160/9.6/18μg組（1.07）與BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg組（1.08）相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg組重度患者年發(fā)生率較BUD/FOR組低20.0%和較GLY/FOR組 低16.0%。BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg組的中-重度患者首次加重時間也更長，與GLY/FOR組相比(HR 0.88，95% CI 0.81-0.96；P＜0.01)和BUD/FOR組(HR 0.89，95%CI0.81-0.97；P＜0.01) 。但總的來說，兩個不同濃度三聯(lián)療法組之間沒有觀察到明顯差異[10]。

在KRONOS試驗(yàn)中，用BUD/FOR/GLY組治療24周后，與GLY/FOR組相比，降低了中-重度患者加重率(RR 0.48，95% CI 0.37-0.64；P＜0.0001)，但沒有與BUD/FOR組和開放標(biāo)簽BUD/FOR DPI組進(jìn)行比較。在整個治療期間，BUD/FOR/GLY組首次中-重度加重的時間也比GLY/FOR組和BUD/FOR組要長[11]。

另外KRONOS實(shí)驗(yàn)著重進(jìn)行了肺功能的觀測，在24周的治療期間，BUD/FOR/GLY 組的FEV1 AUC0-4較BUD/FOR MDI組提高了104mL(95% CI 77-131；P＜0.0001)，較BUD/FOR DPI組 提 高了91 mL(95%CI 64-117；P＜0.0001);與GLY/FOR組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24周后，BUD/FOR/GLY FDC組的FEV1 AUC 0-4與接受BUD/FOR MDI組的患者相比提高了116mL(95% CI 80-152；，P＜0.0001)，與GLY/FOR MDI組相似；而BUD/FOR/GLY 組的用藥前FEV1比GLY/FOR MDI組增加了22mL(95%CI 4-39；P＜0.05)和 比BUD/FOR DPI組增加74mL(95%CI 52-95；P＜0.0001)[11]。

在ETHOS試驗(yàn)中，用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg組治療52周后 SGRQ總分均有所降低，與GLY/FOR (LSM -1.88)相比，BUD/FOR 組(LSM-1.47)[10]。在KRONOS試驗(yàn)中，BUD/FOR/GLY組比GLY/FOR MDI組降低了SGRQ總分(LSM-1.22)[11]。另外他們也在睡眠分?jǐn)?shù)TDI及急救藥物使用和癥狀方面有所優(yōu)勢。

1.2.2 安全結(jié)果

在ETHOS試驗(yàn)中，使用BUD/FOR/GLY 160/9.6/18 μg組(3.5%)的肺炎發(fā)生率低于使用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg組(4.2%)的肺炎發(fā)生率，均高于GLY/FOR組(2.3%)。心血管風(fēng)險(xiǎn)方面，BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg 、BUD/FOR/GLY 160/9.6/18μg組和BUD/FOR治療組的MACEs數(shù)量相似，分別為1.4%、1.4%和1.1%[10]。而KRONOS試驗(yàn)中卻顯示， BUD/FOR/GLY組(2.0%)和GLY/FOR MDI組 (2.0%)的肺炎發(fā)病率較低且相似[12]。各治療組BUD/FOR/GLY組(＜1.0%)、BUD/FOR MDI組(1.0%)和開放標(biāo)簽BUD/FOR DPI 組(1.0%)的MACEs確診病例率均較低且相似[11]。

1.3 FF/UMEC/VI

FULFILL是比較每日一次給藥的三聯(lián)吸入劑 FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg和每日兩次給藥的BUD/FOR 400/12μg的療效，主要終點(diǎn)是比較24周（盲組持續(xù)52周）后的FEV 1值和圣喬治呼吸問卷評分（SGRQ）[12]。IMPACT是一項(xiàng)比較每日一次給藥的三聯(lián)吸入劑 FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg和每日一次給藥UMEC/VI 62.5/25 μg和FF/VI 100/25 μg的為期52周的大型研究，主要終點(diǎn)也是FEV 1值和圣喬治呼吸問卷（SGRQ）[13]。

1.3.1 療效結(jié)果

FULFILL試驗(yàn)中治療24周和52周后，F(xiàn)F/UMEC/VI組較BUD/FOR組分別將中-重度患者加重率降低了35.0% (RR 0.65，95% CI 0.49-0.86；P＜0.01)和44.0% (RR 0.56，95% CI 0.37-0.85；P＜0.01)[14]。對于輕-重度患者，F(xiàn)F/UMEC/VI組治療24周和52周可減少35.0% (RR 0.65，95% CI 0.50-0.84；P＜0.001)和45.0% (RR 0.55，95% CI 0.37-0.81；P＜0.01)[12]。在IMPACT試 驗(yàn) 中，F(xiàn)F/UMEC/VI組（0.91）的中-重度患者的年加重率比FF/VI組(1.07)降低了15.0% (RR 0.85，95% CI 0.80-0.90；P＜0.001)，比UMEC/VI組(1.21)降低了25.0%(RR 0.75，95%CI0.70-0.81；P＜0.001) 。重度慢阻肺患者年加重率也比UMEC/VI組降低34.0%(RR 0.66，95% CI 0.56-0.78；P＜0.001)，比FF/VI組 降 低13.0%[13]。

肺功能方面，治療24周和52周后，F(xiàn)F/UMEC/VI組比BUD/FOR組的FEV1增加171mL(95%CI 148-194；P＜0.001)和179mL(95%CI 131-226；P＜0.001)[12]。FF/UMEC/VI組比FF/VI組的FEV1增加 了97mL(95%CI85-109；P＜0.001)，比UMEC/VI組 增 加 了54mL(95%CI 39-69；P＜0.001)[13]。關(guān) 于SGRQ評分，F(xiàn)F/UMEC/VI組較BUD/FOR組降低了SGRQ總 分(LSM 2.2，95% CI-3.5-1.0；P＜0.001)[14]。FF/UMEC/VI組較FF/VI組降低了SGRQ總分(MD -1.8，95% CI-2.4-1.1；P＜0.05)和 較UMEC/VI降 低了(MD -1.8，95%CI-2.6-1.0；P＜0.05)[15]。

1.3.2 安全結(jié)果

在IMPACT試驗(yàn)中，F(xiàn)F/UMEC/VI組和FF/VI組的肺炎發(fā)生率分別為8%和7%，均高于UMEC/VI組的5%。FF/UMEC/VI組高于UMEC/VI組 (HR 1.53，95% CI 1.22-1.92；P＜0.001)，但 與FF/VI組相似。心血管不良事件治療組之間沒有明顯差異：FF/UMEC/VI組 (11.0%)、UMEC/VI組 (11.0%)和FF/VI組 (10.0)[13]。心血管風(fēng)險(xiǎn)在FULFIL研究中，F(xiàn)F/UMEC/VI組和BUD/FOR組在治療第24周時的總MACEs分別為0.4%和0.8%，在治療第52周時分別為2.4%和0.9%[12]。

2 總結(jié)

雖然這些研究都有一定的缺陷性，比如FULFIL、IMPACT和KRONOS研究招募的患者中有已經(jīng)接受三聯(lián)治療的患者；TRIBUTE和IMPACT研究有納入既往有哮喘病史的患者，而哮喘是嚴(yán)重慢阻肺加重的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，可能會影響結(jié)果，并可能導(dǎo)致夸大ICS的益處。還有FULFIL試驗(yàn)顯示FF/UMEC/VI組比BUD/FOR組有更大的益處，但兩組有每日一次給藥與每日兩次給藥的區(qū)別和成分的差異等[14]。但顯然這些實(shí)驗(yàn)都對慢阻肺嚴(yán)重程度進(jìn)行了詳細(xì)的分層比較，以及對目前較為重要的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行了亞組比較。

通過以上研究，都表明三聯(lián)ICS/LABA/LAMA 和二聯(lián)LABA/LAMA或ICS/LABA 具有與嗜酸性粒細(xì)胞水平相關(guān)的特定療效。比如在TRIBUTE和TRINITY中顯示當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞＞2%時，與二聯(lián)療法相比，三聯(lián)療法降低患者的加重率更明顯；在IMPACT和ETHOS中，則以嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150個/μL為閾值。這些研究結(jié)果都表明了療效與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)，但不與濃度成正相關(guān)。因此血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為慢性阻塞性肺疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)和對ICS反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物[15-16]。并且在最新的GOLD報(bào)告中，已經(jīng)推薦使用血液嗜酸性粒細(xì)胞增多作為是否加入ICS的指標(biāo)，比如在血嗜酸性粒細(xì)胞100-300個/μL時考慮使用，而對于血嗜酸性粒細(xì)胞＞300個/μL時支持使用[1]。無論如何，臨床醫(yī)生在開始使用含ICS的方案進(jìn)行治療前，應(yīng)考慮肺炎發(fā)展的長期風(fēng)險(xiǎn)，方法是評估幾個風(fēng)險(xiǎn)因素，包括低BMI (＜25 kg/m2)、年齡≥65歲、目前吸煙、既往肺炎史和嚴(yán)重氣流受限[17]。并且，從ICS劑量的等效水平來看，肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能是劑量依賴性的，正如ETHOS研究所證明的那樣，BUD/FOR/GLY320/9.6/18 μg組比BUD/FOR/GLY160/9.6/18 μg組引起更高的肺炎發(fā)病率[10]。

其他不良事件方面，與ICS/LABA聯(lián)合用藥相比，目前的隨機(jī)對照試驗(yàn)似乎支持三聯(lián)吸入劑的心血管安全性，這一點(diǎn)有大型薈萃分析進(jìn)行了分析[18]。當(dāng)然，藥物的潛在危害應(yīng)該與相關(guān)的益處相平衡。在這方面，很明顯，與二聯(lián)LABA/LAMA 相比，三聯(lián)的利益相比高于風(fēng)險(xiǎn)。另一個需要考慮的重要問題是三聯(lián)療法是否對慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率產(chǎn)生影響。在TRINITY、TRILOGY和TRIBUTE隨機(jī)對照試驗(yàn)中，含ICS的常規(guī)方案與不含ICS的方案，對死亡時間的分層安全性匯總分析并未顯示發(fā)生致命事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[19]。而在IMPACT和ETHOS研究中，與LABA/LAMA相比，三聯(lián)療法降低了全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。

總的來說，以上對照研究認(rèn)為三聯(lián)療法是嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高且有惡化風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性慢性阻塞性肺疾病患者的優(yōu)先選擇[20]。用ICS/LABA/LAMA 治療這些患者可以降低病情進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善癥狀和生活質(zhì)量。另外使用單一吸入器裝置和不同藥劑組合的吸入劑在提高治療依從性和降低慢阻肺管理方面具有優(yōu)勢。盡管如此，我們?nèi)孕枰嗟呐R床研究來明確三聯(lián)吸入劑的療效機(jī)制及更多的臨床證據(jù)來確定目前三聯(lián)對患者的益處[21]。