原發性IgA腎病的治療進展

郝剛，徐海紅

（1.皖南醫學院研究生院，安徽 蕪湖 241000; 2.皖南醫學院弋磯山醫院，安徽 蕪湖 241000）

0 原發性IgA腎病的發病機制

原發性IgA腎病發病機制現仍不明確，目前研究更傾向于其主要的發病機制為胃腸道和呼吸道的漿細胞產生半乳糖缺陷的IgA1，與IgG或IgA1同種型的自身抗體結合，形成循環免疫復合物[1]。這些免疫復合物沉積在腎小球系膜上，活化系膜細胞和刺激補體系統應答，導致系膜細胞增殖以及細胞外基質和細胞因子的產生，這些改變可能影響足細胞基因表達，導致腎小球通透性增高，繼而出現蛋白尿,血尿等臨床表現[2]。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone systerm，RAAS）抑制劑

腎臟局部和全身RAAS過度激活對腎功能有不利影響。主要的機制之一可能是氧化還原穩態的喪失和自由基的增加[3]。RAAS抑制劑在蛋白尿性腎臟疾病中不僅可以降血壓還可以減少蛋白尿，并延緩慢性腎臟病的進展[4-5]。研究表明接受RAAS抑制劑治療以控制血壓的IgA腎病患者比未接受ACEI或ARB治療的IgA腎病患者具有更好的腎功能保護[6]。那么雙RAAS抑制劑使用是否可以產生更佳的效果？研究表明與單RAAS抑制劑治療相比，雙RAAS抑制劑治療可以更大程度地減少蛋白尿，但也會出現更多的不良反應[7]。然而通過對STOP-IgAN中數據進行分析發現在接受雙RAAS抑制劑治療的患者中，在隨機3年試驗階段結束時的蛋白尿甚至更高，而接受單和雙RAAS抑制劑治療的試驗與參與者之間的總體腎臟結局相當[8]。最新KDIGO指南建議對所有診斷為IgA腎病患者，如果蛋白尿＞0.5g/24h,排除禁忌后，無論是否有高血壓都建議初始治療應采用ACEI或者ARB[9]。

另一種RAAS抑制劑，即直接腎素抑制劑-阿利吉侖，具有抗氧化作用，可以減輕氧化應激。在誘發腎臟疾病的動物和慢性腎臟病患者中，阿利吉侖治療顯著降低了腎臟組織丙二醛，并防止了腎臟中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽的減少[10]。阿利吉侖有望成為IgA腎病新的支持治療方法，但需要后續大量的臨床試驗進行評估。

2 生活方式

低鈉飲食已被證明對IgA腎病患者有效。限制鈉的益處被認為與血壓的鈉敏感性有關，研究表明IgA腎病患者隨著腎損傷的進展，血壓變得鹽敏感，可能與腎超微結構損害有關[11]。肥胖被認為通過誘導腎小球基底膜的超微結構改變而增加蛋白尿[12]。一項隨機對照試驗結果說明對于超重的IgA腎病患者，控制體重后蛋白尿也減少了[13]。有多項研究表明，吸煙可能是IgA腎病患者腎功能進行性下降的獨立危險因素[14-15]。最新KDIGO指南中建議低鈉飲食、進行適當鍛煉、控制體重、戒煙[9]。

3 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)

SGLT-2i可降低腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖的排出，控制高血糖，起初是用于治療2型糖尿病。但在實驗中發現其對腎臟及心血管疾病均有獲益。DAPA-CKD旨在評估達格列凈在合并或未合并Ⅱ型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎臟和心血管風險。共納入了4304例患者，其中有270例IgA腎病患者（大部分沒有合并糖尿病），其中137名被隨機被分為實驗組（達格列凈10mg聯合標準治療）和133名被隨分為對照組（安慰劑聯合標準治療），該研究的復合終點是eGFR損失50%或更多、終末期腎病和因腎臟疾病相關或心血管原因死亡。研究結果顯示實驗組中有6名出現復合終點，對照組中有20名出現復合終點，風險比為0.29；95%的置信區間為[0.12，0.73]。實驗組使eGFR平均下降速率為3.5mL·min-1·(1.73 m)-2/year，對照組eGFR平均下降速率為4.7mL·min-1·(1.73 m)-2/year。與對照組相比，實驗組使尿白蛋白與肌酐的比率降低26%。因此達格列凈降低了IgA腎病患者進展的風險，而且安全性良好。但該研究的局限性在于其事后統計分析所得出結論[16-18]。正在進行的EMPAKidney試驗將提供有關SGLT-2i在治療IgA腎病患者中的作用的更多見解。SGLT-2i有望成為原發性IgA腎病新的支持治療方案。

4 魚油

有研究表明服用魚油可以減緩IgA腎病患者腎功能的喪失[19-20]。但有薈萃分析結果示魚油是否可以降低尿蛋白效果并不明確[21]。最新KDIGO指南沒有推薦服用魚油[9]。

5 扁桃體切除

扁桃體切除對于IgA腎病的治療是否有效的證據各不相同。多項來自亞洲的研究示IgA腎病患者行扁桃體切除，術后蛋白尿減少[22-24]。而在歐洲的研究并未發現對于IgA患者行扁桃體切除能夠獲益[25]。最新KDIGO指南沒有建議對IgA患者進行扁桃體切除術[9]。

6 糖皮質激素

目前在IgA腎病患者中使用糖皮質激素是否可以臨床受益尚未明確。LvJ等[26]在TESTING RCT試驗中，高風險亞洲患者接受至少3個月的RAAS抑制劑，然后隨機分配至安慰劑或口服甲潑尼龍（0.6-0.8毫克/公斤/天；最多48毫克/天，并在6-8個月內逐漸減量），TESTING中患者的平均蛋白尿為2.4g/天，明顯高于STOP-IgAN試驗中納入的患者（每天1.6-1.8g蛋白尿），而基線時的平均eGFR相似，約為60mL/min。實驗結果示糖皮質激素可以顯著降低蛋白尿。但糖皮質激素組發生嚴重不良事件的風險高出11%，包括與感染并發癥相關的兩人死亡，導致實驗提前終止。然而RAUEN等[27]在STOP-IgAN試驗中，首先給予了6個月的RAAS阻斷治療。只有當患者繼續蛋白尿超過0.75克/天，其中eGFR超過60mL/min的患者被隨機分配繼續僅接受支持治療或接受額外的口服糖皮質激素聯合治療。然而無論是在試驗結束時，即隨機化后3年，還是中位時間超過7年的長期隨訪中，都沒有檢測到對腎臟結局的益處。因此目前在IgA腎病患者中使用皮質類固醇激素的臨床受益尚未明確。在需要使用皮質類固醇激素要權衡利弊。最新KDIGO指南建議對于已給予至少90天的優化支持治療，蛋白尿仍＞1g/24h的患者應考慮予以6個月的皮質類固醇激素治療[9]。

7 免疫抑制劑

羥氯喹是一種治療自身免疫性疾病的經典抗瘧疾藥，目前廣泛被用于類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡患者[28]。目前有動物實驗結果表明羥氯喹聯合青蒿素可以通過調節CD4+T細胞亞群分化和促進了腎組織外泌體的分泌，抑制了核因子-κB（NFκB）信號和NLRP3炎性小體相關蛋白的表達，減少IgA免疫復合物和補體C3在系膜區沉積水平來改善腎臟損害，從而改善IgA腎病大鼠腎臟功能并降低24小時尿蛋白[29-30]。也有多項研究表明給IgA腎病患者使用羥氯喹可有效減少蛋白尿。與單獨使用RAAS抑制劑治療相比，羥氯喹聯合RAAS抑制劑可有效減少6個月后的蛋白尿。與糖皮質激素治療相比，雖然羥氯喹組稍遜于糖皮質激素組，但是羥氯喹組較激素組發生不良反應明顯減少，且沒有發生嚴重不良事件[31-35]。基于上述研究結果，Chen等[36]擴大了HCQ在IgA患者中的使用和持續時間，尤其是那些蛋白尿在0.75-3.5克/天且單獨使用RAAS抑制劑治療效果不佳的患者，實驗結果表明羥氯喹可降低IgA患者的蛋白尿，而且在羥氯喹治療期間沒有發生嚴重的不良反應。

目前國內外臨床實驗沒有明確免疫抑制劑包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素、利妥昔單抗以及霉酚酸酯的確切療效，而且不良反應多[37]。因此，最新的KDIGO指南不建議以上藥品用于IgA腎病的治療，除非是給予最佳支持治療，慢性腎臟病進展風險依然較高的IgA腎病患者[10]。

8 靶向治療

8.1 Atacicept/Blisibimod

B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（April）是一種腫瘤壞死因子，主要作用為介導B細胞功能和存活。研究表明BAFF在轉基因小鼠中的過度表達導致IgA在腎小球系膜中的沉積[38]。一些研究發現IgA腎病患者血清中的BAFF和April水平較正常水平升高，并且與疾病活動可能相關[39]。Atacicept是一種融合蛋白，包含TACI（跨膜激活劑，鈣調節劑和親環素配體相互作用劑）的胞外配體結合域。TACI結合BAFF和April，通過NF-κB途徑阻斷BAFF和April的下游作用。Blisibimod是BAFF的選擇性拮抗劑。已經在其他自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎中研究了Atacicept和blisibimod的有效性及安全性[40]。

8.2 硼替佐米

硼替佐米是一種半選擇性漿細胞蛋白酶體抑制劑，用于治療多發性骨髓瘤[41]。蛋白酶體是細胞內必不可少的蛋白質復合物，通過蛋白水解作用破壞無用和受損的蛋白質[42]。蛋白酶體可以轉換為免疫蛋白酶體，但在IgA腎病患者的單核細胞中證實了蛋白酶體的失調：免疫蛋白酶體軸異常，免疫蛋白酶體過表達，從而導致蛋白尿的產生[43]。HARTONO等[44]共納入8名經活檢證實為IgA腎病，蛋白尿大于1克/24小時的受試者，靜脈注射4次硼替佐米，每平方米體表面積1.3毫克。入組1年，隨訪蛋白尿和腎功能的變化。主要終點是完全緩解，定義為蛋白尿少于300mg/天。實驗結果：3名受試者（38%）達到了主要終點，1名在入組后1個月內失去隨訪，4名（50%）沒有任何反應或有疾病進展。結論：硼替佐米抑制蛋白酶體可顯著減少此次實驗部分IgA腎病病例的蛋白尿。但該研究局限性在于其樣本量小、沒有對照組和非隨機化，沒有治療后的腎活檢。

8.3 TRF-布地奈德

腸道粘膜免疫系統在原發性IgA腎病的發病機制中起著一定作用[45]。位于Peyer斑塊的粘膜B淋巴細胞被認為可以產生半乳糖缺陷型IgA1，在循環中與IgG抗體形成免疫復合物[46]。這些免疫復合物通過與腎小球系膜細胞結合，從而刺激細胞增殖，促進炎性介質釋放和纖維化，最終導致腎功能喪失[47]。這種發病機制表明，我們可以通過局部抑制粘膜B淋巴細胞的活化和增生來治療原發性IgA腎病。一種新型靶向釋放制劑糖皮質激素（TRF-布地奈德），可以在回腸遠端釋放該藥物，這是粘膜相關淋巴組織內粘膜B細胞定位的主要部位。NEFIGANIIb期試驗，評價了TRF-布地奈德在遠端回腸靶向釋放治療IgA腎病療效及安全性。研究結果示TRF-布地奈德聯合RAAS抑制劑可降低IgA腎病患者蛋白尿，降低終末期腎病進展風險[48]。TRF-布地奈德通過肝臟中首過代謝后，血藥濃度下降，因此該藥可以顯著減少皮質類固醇治療所帶來全身不良反應，同時抑制粘膜B淋巴細胞的活化和增殖。TRF-布地奈德有望成為IgA腎病早期治療方案。

9 微生物療法

IgA1蛋白酶是由細菌產生的，可直接切割人IgA1的鉸鏈區，但不切割IgA2。最近，使用表達人IgA1并發展自發性系膜IgA沉積的人源化小鼠模型顯示，注射從流感嗜血桿菌中獲得重組IgA1蛋白酶可降低小鼠模型IgA1和C3沉積，減少炎癥、纖維化、血尿，但沒有觀察到蛋白尿的變化。但幾次注射后機體對IgA蛋白酶產生強大的免疫反應，因此有人可以認為，聯合免疫抑制治療將避免針對IgA1蛋白酶的免疫反應，但也應考慮免疫抑制治療的毒性[49]。目前尚沒有用于人原發性IgA腎病的報道。但作為一種特異的蛋白生物治療方法可能作為未來IgA腎病的潛在療法。

10 總結與展望

原發性IgA腎病是一種慢性、進展性疾病，最終可能導致終末期腎病。但目前原發性IgA腎病仍無特異性治療。對于原發性IgA腎病的治療目標仍是有效控制血壓、蛋白尿、維持腎功能穩定。如經嚴格的支持治療，仍不能有效控制蛋白尿，這時我們需要綜合評估各種風險后，予以激素治療。關于免疫抑制劑目前療效仍不確切，且有嚴重的不良反應，仍需后續提供更多的臨床實驗證據。最近的研究表明SGLT-2i、羥氯喹、TRF-布地奈德等可以降低蛋白尿、延緩疾病的進展，而且不良反應較少，對于經過嚴格支持治療及激素治療仍不能緩解的患者，可以嘗試加用。但我們也需要關注其不良反應，如SGLT-2i會增加尿路感染的幾率等。同時新的治療靶點正在向傳統治療提出挑戰，期待未來可以更加精準的對原發性IgA腎病進行治療。