針灸治療功能性消化不良的現狀研究

張鹽

（武漢市普仁醫院，湖北 武漢 430000）

0 引言

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是一種源于上消化道的，臨床表現為早飽、上腹脹、上腹疼痛、惡心、上腹燒灼感等癥狀的一種最常見的功能性胃腸疾病[1]。臨床上可分為上腹疼痛綜合征（epigastric pain syndrome，EPS）、餐后不適綜合征（postprandial distress syndrome，PDS）以及EPS和PDS重疊型三大類，癥狀常反復發作，但檢查卻無器質性的病變可以解釋上述癥狀。FD在人群中的發病率較高，亞洲地區人群的發病率為5.3%-28%，歐美國家人群的發病率高達9.8%-40%[2]，嚴重影響患者的生活和工作，給家庭和社會帶來了一定的經濟負擔。研究顯示[3]，FD的發病與胃腸敏感性增高、胃腸動力障礙、胃腸道炎癥以及心理精神因素等有關，臨床上常用促胃腸動力劑、抑酸劑、根除幽門螺旋桿菌藥物、胃底肌松弛劑、抗焦慮抑郁藥物等來治療[4]，但治療的一些不良反應也時有報道，如腹痛、腹瀉、易復發等[5]。針灸治療胃腸病由來已久，并且胃腸道疾病為針灸治療的優勢病種。由于部分患者癥狀反復發作以及對西藥的過敏性等，加之針灸具有無毒副作用、經濟可靠等優勢，近年來更是加大了針灸在治療FD方面的熱度。本文主要從臨床證據和實驗證據兩方面著手，論述針灸治療FD的有效性以及其中的機制，為FD的臨床診療提供參考。

1 臨床證據

針灸在消化系統疾病的診療中應用廣泛，其中針灸治療FD的研究很多，但仍缺乏高質量的臨床隨機對照試驗。ZHANG等[6]分別采用電針、中藥顆粒、電針聯合中藥以及常規西藥治療640例FD患者發現，不管是對于臨床癥狀、生活質量的改善情況，還是胃動素水平、胃活動頻率的改善情況，均是針藥聯合組＞電針組＞中藥顆粒組＞常規西藥組，表明針灸治療FD相比于常規西藥具有優勢。Yang JW等[7]將228名FD患者隨機分為針刺組和假針刺組，針刺組給予穴位針刺治療并產生得氣感，假針刺組給予非穴位針刺治療且無得氣感，發現針刺組在改善 FD 患者臨床相關癥狀和治療有效率方面優于假針刺組（P＜0.05）。Sun R等[8]使用針刺治療FD患者，選取得氣組與非得氣組各25例，比較治療后兩組消化不良癥狀指數(NDSI)和基于杏仁核各亞區的靜息功能連接性(Rs FC)的變化，結果發現NDSI 評分改善得氣組優于無得氣組(P＜0.05)，且得氣組治療后左側基底外側杏仁核(BLA)、雙側島狀核(INS)、殼核和中/后扣帶回(MCC/PCC)、右側蒼白球和海馬(HIPP) Rs FC較非得氣組明顯降低。

ZHENG等[9]的臨床隨機對照試驗中，采用電針與假電針對照干預196名難治性的FD患者，電針組取足三里、內關為主穴，辨證論治，實證患者加太沖、內庭，虛證患者加公孫、陰陵泉；而假電針組選取四個非穴位，均連接電針儀，結果顯示兩組患者的消化不良癥狀均得到改善，但電針組明顯優于假電針組，說明針灸對難治性FD有效，但其治療效果取決于其對穴位的選取。另一項臨床隨機對照試驗中[10]，分別選取胃經特定穴、胃經非特定穴、俞募配穴、膽經穴、非穴位假針刺以及依托必利口服治療FD患者，其中胃經特定穴位組的患者臨床癥狀和生活質量的改善最明顯，非穴位假針刺組的療效最差，而胃經非特定穴位組、俞募配穴組和膽經穴組各方面療效相差不大，癥狀指數改善程度與依托比利治療組也無明顯差異，表明針灸對FD的療效取決于所選擇穴位的特異性。大量的臨床對照試驗證實，針灸治療FD具有顯著療效，臨床上多用消化不良癥狀量表、生活質量量表以及焦慮抑郁量表來評定。針灸對FD的治療效果，一方面取決于針灸自身的作用，另一方面取決于對所取穴位的選擇，即穴位的作用。根據現有的資料顯示[11]，臨床治療FD時，多選取胃經穴和膀胱經穴，常用穴位為足三里穴、中脘穴和內關穴等。

亦有學者觀察到針刺頻率可能對FD的治療產生影響。洪壽海等[12]將114例FD患者隨機分為3組，每組均為38例，使用提插手法，頻率分別為：180次/min、120次/min 和60次/min，，每 周治療5天，共治療2周，觀察不同頻率提插針刺手法對FD患者的胃促生長素、血清胃動素及臨床療效的影響，得出中高頻針刺在改善胃促生長素、血清胃動素水平及臨床療效方面優于低頻刺激手法（P＜0.05）。

通過實驗室檢查發現，應用針灸治療后，可以通過調節患者血清胃動素、胃泌素等激素水平，提高胃活動頻率，加速胃排空等來改善消化不良癥狀。另外還觀察到，針灸治療后存在有腦干、前扣帶回皮質、腦島、丘腦、和下丘腦等一些腦區域的活躍度下降[13]，可能是針灸治療FD的中樞調節機制。

2 實驗證據

關于針灸治療FD的基礎實驗較多，根據FD的發病因素，主要從胃腸動力障礙和胃腸感覺異常兩點來進行論述。

2.1 胃腸動力方面

胃腸動力障礙是目前公認的導致FD發生的重要病理因素之一，而胃腸道慢波起源于Cajal間質細胞（interstitial cells of Cajal，ICCs），ICC是一種分布于結腸與回腸的特殊類型的間質細胞,其發生發育與干細胞因子(stem cell factor，SCF)及酪氨酸激酶膜受體基因(C-Kit)表達密切相關[14]。ICCs不僅能夠產生胃慢波和傳導電興奮，還能與其周圍的胃腸神經纖維和平滑肌細胞通過突觸和縫隙連接形成神經纖維-ICCs-平滑肌細胞網絡，介導神經遞質調節胃腸運動[15-16]。胃腸道產生的動力，一為食物刺激引起向胃腸道推注的蠕動，二為自發形成的周期性的慢波，不管是哪一種動力，ICCs都是其產生的基礎[17]，任何影響ICCs數量、形態結構以及神經纖維-ICCs-平滑肌細胞網絡結構的因素均可導致胃腸起搏和傳導異常而發生FD。ICCs上存在著特異性的干細胞因子受體c-kit，可通過標記來識別ICCs，其表達水平可直接反映ICCs的數量。c-kit與其特異性配體干細胞因子（SCF）通過胞外結合區相結合，可啟動SCF/c-kit信號通路，激活一系列信號分子，調節ICCs的功能[18-19]。另外神經纖維-ICCs-平滑肌細胞網絡結構中的物質和信息交流是通過其間的縫隙連接，而連接蛋白43（Cx43）是這個過程中重要的縫隙連接蛋白，是膜通道的重要物質基礎，在ICCs中Cx43與c-kit呈共定位表達[20]。ZHANG等[21]的實驗顯示，電鏡下觀察模型組FD大鼠其胃竇組織和小腸組織內ICCs結構紊亂；相較于模型組，電針組大鼠電針足三里后，其胃內殘留率下降，小腸推進率上升，并且組織內ICCs超微結構得到改善，Cx43表達水平明顯升高。潘小麗等[22]的研究也顯示，電針FD大鼠足三里后，胃內殘留率顯著下降，并有胃竇組織內c-kit蛋白及mRNA的表達上調。提示電針足三里能夠改善FD大鼠的胃腸運動障礙，機制可能與上調Cx43和c-kit的表達，恢復ICCs結構有關。

腦腸軸、腦腸肽異常也會導致胃腸動力障礙而發生FD。生長激素釋放肽Ghrelin是腦腸肽的重要部分，也是一種重要的胃腸激素，血漿中的Ghrelin具有刺激胃酸分泌，加速胃排空，增強胃腸動力等作用，而交感神經的興奮，會促進腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌，可刺激Ghrelin的釋放[23]。Ghrelin的受體稱為生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR），與Ghrelin結合后，可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等 信號通路，mTOR的表達與Ghrelin的產生有關[24]。針灸可以起到阻斷FD腦腸惡性循環的作用[25]。TANG等[26]的實驗中使用野生型mTOR基因敲除FD大鼠，采用電針足三里或電針足三里聯合mTOR抑制劑處理，可以加快腸推進率和胃排空率，增強胃腸動力，并且蘇木精-伊紅染色顯示可以修復損傷的胃竇和小腸組織，表明電針能夠改善FD大鼠的胃腸動力障礙可能是通過mTOR抑制上調Ghrelin表達來實現的。研究表明，Ghrelin是作用于胃腸的迷走神經傳入神經元，投射到孤束核等大腦中樞區域來調節胃腸反射[27]。 并且電針對胃腸道運動的調節與孤束核的興奮性存在正相關，而選擇不同的穴位和不同參數的電針刺激能對孤束核產生不同的激動作用。FANG等[28]的研究中，分別采用2Hz、100Hz以及2/100Hz交替電針作用于大鼠的足三里穴和天樞穴發現，2Hz電針作用于足三里穴時，孤束核具有最強的興奮性，而100Hz電針作用于天樞穴時，對孤束核具有最大的抑制作用。

2.2 胃腸感覺方面

胃腸感覺異常是FD發病的又一重要因素，資料顯示大約有1/3的FD患者存在胃腸的敏感性增高，并且胃腸敏感程度與腹痛癥狀嚴重程度呈正相關[29-30]。機械、溫度刺激以及心理因素等會導致一些離子通道的開啟，包括瞬時受體電位香草酸離子通道、酸敏感離子通道等，從而導致內臟的高敏感性。研究顯示，胃腸的敏感性增高就與瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）等化學感受器的信號傳導有關，TRPV1表達增多可使神經遞質5-羥色胺（5-HT）等釋放，傳導神經沖動，從而引起胃腸的敏感性增高[31]。而且5-HT作為一種重要的腦腸肽(BGP),不僅參與結腸運動的調節[32]、調節內臟高敏感性[33],還可以在調節腸、腦膜通透性中起重要作用[34]。多項研究表明，針灸足三里、中脘、內關等穴位相比于非針灸和假針灸，能有效緩解內臟痛，提高腸道感覺閾值，這個過程與針灸能夠調節5-HT、去甲腎上腺素等多種激素的變化有關[35]。XU等[36]的研究中，采用電針處理慢性內臟痛覺過敏的大鼠，發現電針足三里能使大鼠興奮的背根神經節神經元趨于正?；?，有效緩解痛覺過敏，實現鎮痛作用。另一項研究中也發現[37]，電針組相較于假電針組，腸易激綜合征模型大鼠的疼痛閾值明顯升高，而且還發現電針能通過抑制腦干和脊髓中5-HT的表達來改善胃腸組織的水腫，提示中樞在針灸調節胃腸感覺方面起到了重要作用。研究資料也確實證明，腦腸軸為針灸調節胃腸感覺提供了生理基礎，針刺能夠調節大腦的多個區域，其中前扣帶皮質、尾狀核等區域在FD患者的胃腸感覺調節中起作用[38]。另外，胃腸敏感性還與肥大細胞的激活有關。YANG等[39]的研究顯示，電針處理腸易激綜合征大鼠能夠緩解腸道的超敏反應，可能與電針能降低結腸組織中toll樣受體4的水平和肥大細胞釋放的促炎細胞因子水平有關。ZHAO等[40]則是分別采用1mA、3mA的電針和43℃、46℃的艾灸作用于上巨虛穴處理存在內臟超敏反應的大鼠，顯示不管是電針還是艾灸，都能使大鼠腸道中的肥大細胞數量和5-HT的表達減少，從而改善內臟超敏反應。

3 討論

根據FD的臨床癥候，可將其歸屬于祖國醫學“胃脘痛”、“胃痞”、“嘈雜”等范疇，與胃、脾、肝三臟密切相關，基本病機為脾胃氣機升降不利、功能失司，常應用針灸辨證施治。針灸起源于遠古時代，是我國第一批國家級非物質文化遺產，屬于我國傳統文化的瑰寶之一。從古至今針灸常被用來治療各種胃腸病癥，《灸法秘傳》中有記載：“癖者，僻也，隱僻于膂脊腸胃之后。皆宜灸下脘，或灸足三里”，《原幼心法●痞僻門》中也有記載：“小兒癖氣久不消者，灸中脘、章門二穴”，說明針灸治療胃腸病由來已久。世界衛生組織多次公布消化不良為針灸優勢病種。臨床上采用針灸治療FD最常用穴位為足三里穴和中脘穴。足三里是足陽明胃經之合穴、下合穴，《四總穴歌》中有言：“肚腹三里留”，《靈樞.邪氣藏府病形》中也有記載：“滎輸治外經，合治內腑”，表明足三里穴在治療胃腸疾病中具有重要地位。中脘穴位于任脈上，為胃之募穴、腑會，《針灸甲乙經》中記載：“胃脹者，中脘主之”，《針灸聚英.百癥賦》也有記載：“中脘主乎積痢”，表明中脘穴亦為治療胃腸疾病之要穴。從西醫角度來看，FD的發病受多種因素的影響[41-42]，包括有胃排空延遲、胃的容受性受損、胃腸動力障礙、胃腸高敏感性、腸道菌群失調、幽門螺旋桿菌感染、十二指腸嗜酸性粒細胞增多、腸道炎癥、腦腸軸異常、遺傳、心理因素等。臨床上FD的發生往往由多種因素共同影響，而且這些因素間能夠相互影響，如腸道菌群失調也能引起胃腸動力障礙或胃腸敏感性增高或腦腸軸的異常[33]，胃腸敏感性增高也能導致胃腸道的動力異常。多種因素間相互作用，但其最終基本上均是導致胃腸的動力障礙或胃腸的敏感性增高而引起FD的發生和發展。

臨床研究和基礎實驗研究都在一定程度上證實針灸治療FD是有效的，但對其內在作用機制研究方面也存在一些不足之處，第一，因FD的發病因素多而復雜，發病機制研究尚不非常清晰，多數研究只是證實針灸治療FD具有有效性，但其治療的內在機制并不十分清楚。第二，FD的發病和發展過程往往不是由單一因素造成的，致病因素之間相互作用，在機體內同時存在，并且它們之間的因果關系復雜，并不利于研究針灸對其的內在作用機制。第三，穴位具有特異性，針灸作用于穴位的起效作用，既與針灸方式的選取有關，也有穴位的特異性有關。另外多個穴位的配伍之間能夠起到相互作用，文獻中多研究使用穴位的最高頻次以及這些穴位的歸經、特定穴等，較少研究其相應證型的最佳穴位配伍以及其作用機制。