扁桃體切除術(shù)對(duì)IgA腎病患者預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀

樊惠，徐海紅，林鑫

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

IgA腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的腎小球疾病[1]，也是造成世界范圍內(nèi)終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的重要原因[2]。

隨著該病病因研究的不斷深入，IgAN的發(fā)生與扁桃體的反復(fù)慢性感染有關(guān)這一論點(diǎn)得到了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，而扁桃體切除術(shù)作為一項(xiàng)預(yù)防IgAN反復(fù)發(fā)作的重要治療措施，對(duì)IgAN患者預(yù)后影響尚存在爭(zhēng)議。因此，本文就扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN患者預(yù)后影響的近年研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為治療IgAN的治療提供更多思路。

1 黏膜免疫與IgAN發(fā)病的關(guān)系

IgA分子包含IgA1和IgA2兩個(gè)亞型，近年來(lái)隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制在免疫學(xué)、遺傳學(xué)以及生物化學(xué)等方面的大量研究，證實(shí)IgA1分子異常糖基化及免疫復(fù)合物的形成在IgAN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。學(xué)者們提出了“四步打擊”學(xué)說(shuō)揭示了IgAN可能的發(fā)生詳細(xì)過(guò)程，具體為：①第一步：某些易感因素，導(dǎo)致血液循環(huán)中IgA1發(fā)生異常糖基化，形成半乳糖缺乏IgA1（Galactosedeficientigal IgA1，Gd-IgA1）[1]；②第 二 步：Gd-IgA1本身具有抗原性，機(jī)體據(jù)此產(chǎn)生識(shí)別抗原的抗聚糖抗體；③第三步：血清中異常累積的Gd-IgA1與機(jī)體產(chǎn)生的特異性抗聚糖抗體，二者結(jié)合形成免疫復(fù)合物；④第四步：上述免疫復(fù)合物在腎臟的異常沉積，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、細(xì)胞因子異常分泌、局部補(bǔ)體旁路途徑活化，激發(fā)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)[3]。以上一連串過(guò)程引發(fā)了IgAN。有相關(guān)研究表明Gd-IgA1與免疫復(fù)合物的血清水平與IgAN的不良轉(zhuǎn)歸（進(jìn)行血液透析和患者死亡）聯(lián)系密切，呈濃度正相關(guān)[4]。Gd-IgA1水平高低對(duì)于預(yù)測(cè)IgAN的預(yù)后具有重要生物學(xué)價(jià)值[5]。引起IgA1分子糖基化異常是一個(gè)多因素誘發(fā)的過(guò)程，遺傳基因、環(huán)境變化以及物理、化學(xué)因素均有可能導(dǎo)致IgA1分子發(fā)生異常糖基化。在環(huán)境因素方面，黏膜免疫功能紊亂是引起IgA1分子發(fā)生異常糖基化的重要原因，其免疫功能紊亂臨床體現(xiàn)在反復(fù)的上呼吸道或腸道感染。

目前已知異常糖基化的IgA1產(chǎn)生時(shí)會(huì)促使機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗聚糖抗體，這些抗體通常對(duì)外來(lái)微生物的抗原具有高度敏感性，能夠特異性識(shí)別誘發(fā)反復(fù)黏膜感染的外源性致病微生物，一項(xiàng)對(duì)IgAN的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，有數(shù)個(gè)位點(diǎn)參與了調(diào)節(jié)黏膜IgA的產(chǎn)生和先天免疫[4]，提示在IgAN發(fā)病過(guò)程中，黏膜免疫異常扮演著重要角色[5]。

黏膜免疫系統(tǒng)又稱黏膜相關(guān)淋巴組織（Mucosalasso-ciated lymphoid tisse，MALT），是一個(gè)由多部位組成的免疫系統(tǒng)，主要功能是防御環(huán)境微生物和誘導(dǎo)免疫耐受，鼻咽相關(guān)淋巴組織（Nasopharynx-Associated Lymphoid Tis-sue，NALT）和腸黏膜相關(guān)淋巴組織（Gut - Associated Lymphoid Tissue，GALT）是其中與IgAN發(fā)病最為相關(guān)的部分。一些學(xué)者提出了粘膜-腎臟軸，許多臨床疾病（如呼吸道感染和炎癥性腸病）與IgAN之間的關(guān)聯(lián)支持在粘膜和骨髓之間可能存在一個(gè)IgA免疫系統(tǒng)軸，這導(dǎo)致了IgA1在腎臟中的異常沉積，提示黏膜異常在IgAN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[6]。由于IgAN患者的黏膜受累主要還是集中于扁桃體和腸道，所以目前與IgAN發(fā)病相關(guān)的黏膜研究也以這二者為主。

2 扁桃體免疫學(xué)與IgAN發(fā)病的關(guān)系

扁桃體是黏膜淋巴器官，也是人體重要的免疫活性器官，能夠抵抗侵襲機(jī)體黏膜的各種致病抗原及包括T、B 淋巴細(xì)胞在內(nèi)的各種免疫活性細(xì)胞。IgAN的一個(gè)典型臨床表現(xiàn)是:在其自然病程中，偶發(fā)感染會(huì)直接導(dǎo)致或加重肉眼血尿的出現(xiàn)，其中上呼吸道感染是血尿發(fā)生的最常見(jiàn)的誘因。有學(xué)者提出，記憶B細(xì)胞和免疫球蛋白前體細(xì)胞由扁桃體發(fā)送至咽部，隨后扁桃體使抗原在全身范圍內(nèi)激活而發(fā)揮作用，有研究結(jié)果顯示，當(dāng)IgAN患者行扁桃體切除術(shù)后，記憶B細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，并且其下調(diào)后的表達(dá)與正常人無(wú)異，說(shuō)明扁桃體是產(chǎn)生記憶B細(xì)胞的重要器官，而扁桃體切除術(shù)有助于其外周血中的記憶B細(xì)胞數(shù)目的減少，可能影響到異常信息的傳遞，這種做法類似于臨床上通過(guò)免疫抑制劑抑制免疫功能而達(dá)到控制病情的目的[7-8]。因此有學(xué)者認(rèn)為扁桃體在上呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)中起到誘導(dǎo)作用[9]。

需要注意的是，IgAN除黏膜免疫系統(tǒng)外，還可由上呼吸道黏膜微生物誘導(dǎo)，致病微生物刺激扁桃體NALT導(dǎo)致IgA1的產(chǎn)生增多這一過(guò)程可能參與了IgAN的發(fā)生發(fā)展[28]。一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，在IgAN患者中，擬桿菌門的成員，特別是卟啉單胞菌，在扁桃體中更容易被IgA分子包裹，且能夠與具有更高GdIgA1水平的血清pIgA結(jié)合。扁桃體IgA免疫球蛋白庫(kù)分析顯示，IgAN患者的IGHA1克隆體的IGHV3- 30表達(dá)高于復(fù)發(fā)性扁桃體炎患者，這與擬桿菌門IgA指數(shù)顯著相關(guān)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，扁桃體微生物群亞群的免疫紊亂可能在IgAN發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10]。在一項(xiàng)關(guān)于IgA腎病與牙齦卟啉單胞菌的關(guān)系研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，在牙周細(xì)菌紅色復(fù)合體中，牙齦卟啉單胞菌在IgAN患者扁桃體中的患病率明顯高于復(fù)發(fā)性扁桃體炎患者。牙周細(xì)菌紅色復(fù)合體中的牙齦卟啉單胞菌是IgAN特有的。此外，伴有牙齦卟啉單胞菌的IgAN患者的Gd-IgA染色往往強(qiáng)于無(wú)該細(xì)菌的IgAN患者，以上結(jié)果均提示，扁桃體中牙齦卟啉菌感染可能通過(guò)Gd-IgA的產(chǎn)生引起IgAN[11-13]。Nagasawa等人使用變性梯度凝膠電泳對(duì)扁桃體菌群進(jìn)行了分析，同時(shí)比較了來(lái)自IgAN患者和對(duì)照的樣本凝膠中的條帶，發(fā)現(xiàn)惰性嗜血桿菌、密螺旋體、大腸彎曲菌是IgAN患者的相對(duì)特異的病菌，并且密螺旋菌和大腸彎曲菌與IgAN患者血尿、蛋白尿的緩解率密切相關(guān)，提示上述細(xì)菌與IgAN的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)[14]。另外，有多項(xiàng)研究顯示，有高達(dá)60% IgAN患者腎移植術(shù)后患者可能出現(xiàn)移植腎內(nèi)IgA 再沉積，臨床上，腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的IgAN患者再進(jìn)行扁桃體切除后仍能獲得尿檢異常的緩解和腎功能的改善[15-16]。這均提示扁桃體的黏膜免疫可能具有長(zhǎng)久而持續(xù)的致病作用[17]。

3 扁桃體切除術(shù)對(duì)于IgAN治療效果的相關(guān)研究

2015年，國(guó)內(nèi)學(xué)者Liu等[18]的一項(xiàng) Meta分析結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN有明顯的臨床緩解作用，各實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行比較分析的結(jié)果提示，扁桃體切除+激素沖擊治療優(yōu)于單用激素沖擊，扁桃體切除+常規(guī)劑量激素治療優(yōu)于單用常規(guī)劑量激素，扁桃體切除治療優(yōu)于一般治療，且應(yīng)用扁桃體切除治療的患者最終進(jìn)入 ESRD的比率下降。綜合分析認(rèn)為，扁桃體切除術(shù)作為一項(xiàng)輔助或獨(dú)立治療手段，有利于IgAN患者的臨床緩解，并能夠延遲ESRD的發(fā)生。同年，Yang等人[19]通過(guò)一項(xiàng)為期4年的單中心研究。采用Kaplan-Meier法計(jì)算血尿和蛋白尿的緩解率和復(fù)發(fā)率。與未行扁桃體切除術(shù)的患者相比，扁桃體切除術(shù)患者在血尿及蛋白尿達(dá)到首次緩解的時(shí)間，血尿和蛋白尿累積緩解率等方面表現(xiàn)取得相當(dāng)大的改善。結(jié)論表明扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN患者是有益的，有降低未來(lái)可能復(fù)發(fā)頻率的益處。國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于扁桃體切除術(shù)治療IgA腎病的長(zhǎng)期療效的薈萃分析通過(guò)整合涉及3個(gè)種族的19項(xiàng)之前的研究，最終得出在長(zhǎng)期治療下扁桃體切除術(shù)能夠顯著誘導(dǎo)IgAN完全緩解并且保護(hù)IgAN患者腎功能，延緩發(fā)生ESRD的結(jié)論[20]。

近三年，日本學(xué)者對(duì)扁桃體切除術(shù)對(duì)于IgAN治療效果進(jìn)行了許多研究，Saeko Kumon等人[21]通過(guò)回顧性分析了115名蛋白尿＞0.5 g/天，預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）小 于60mL/(min·1.73m2)的IgAN患者。將115名患者分為以下三組：接受扁桃體切除術(shù)聯(lián)合類固醇脈沖療法治療的患者（Tonsillectomy combined with Steroid Pulse therapy,TSP組，n=23）、口服潑尼松龍治療的患者（oral prednisolone,oPSL組，n=41）和保守治療的患者（Conservative therapy group，CONS組，n=51）。分析了臨床和組織學(xué)背景、泌尿系統(tǒng)癥狀的緩解、eGFR從基線下降25%的腎臟存活率以及ESRD的發(fā)生率。結(jié)果證實(shí)：TSP組血尿的5年緩解率顯著高于oPSL組，TSP組血尿和蛋白尿的5年緩解率顯著高于CONS組。TSP組的10年腎存活率明顯高于oPSL組和CONS組。在多變量Cox回歸分析中發(fā)現(xiàn)，TSP是整個(gè)隊(duì)列中eGFR下降25%的獨(dú)立因素。TSP組的不良反應(yīng)發(fā)生率與CONS組相似。結(jié)論是TSP能有效緩解IgAN腎功能損害患者的尿檢異常，改善預(yù)后，且無(wú)常見(jiàn)不良反應(yīng)。說(shuō)明TSP是對(duì)IgAN患者的一種有效的治療策略。Masaaki Nagai等人[22]調(diào)查了甲基潑尼松龍沖擊治療IgAN患者后eGFR的變化，根據(jù)治療前血尿的嚴(yán)重程度和牛津分類進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)甲基潑尼松龍沖擊治療聯(lián)合扁桃體切除術(shù)改善了嚴(yán)重治療前血尿或C2評(píng)分（3.29±3.68）mL/min/1.73m2/year患者的eGFR。其研究表明，對(duì)于治療前嚴(yán)重血尿或腎臟病理提示高新月體率的IgAN患者，甲基潑尼松龍脈沖治療聯(lián)合扁桃體切除術(shù)后，eGFR可能得到改善。Marumoto H等人[23]在一項(xiàng)回顧性病例研究中，同樣證實(shí)了扁桃體切除術(shù)對(duì)那些對(duì)常規(guī)治療有抵抗作用的患者是有益的。并且在此研究中，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除前后的eGFR改善程度與扁桃體切除時(shí)的eGFR呈正相關(guān)。這提示，扁桃體切除術(shù)時(shí)GFR較高的患者比扁桃體切除術(shù)時(shí)GFR較低的患者獲益更多。

但另有研究報(bào)告稱，扁桃體切除術(shù)與IgAN的預(yù)后無(wú)關(guān)。意大利2010年的一項(xiàng)研究也表明[24]，扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN的預(yù)后沒(méi)有影響。該研究對(duì)182例系膜增生性腎小球腎炎患者進(jìn)行了多因素分析（Cox 回歸），研究選取的患者中有61 例患有IgAN，其中15 例接受了扁桃體切除術(shù)。其平均隨訪時(shí)間為250 個(gè)月。結(jié)果表明，在多變量分析（Cox 模型）中，10年后進(jìn)展到3期的生存率為88%，20年后的生存率為71%，25年后為53%。20年后，兩組患者的發(fā)病率均為72%。扁桃體切除術(shù)與慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease,CKD）進(jìn)展無(wú)顯著相關(guān)性。即使調(diào)整腎小球腎炎的類型，初始CKD分期，持續(xù)性蛋白尿，舒張壓和年齡等因素，扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN患者預(yù)后也沒(méi)有顯著影響。因此，作者認(rèn)為扁桃體切除術(shù)不會(huì)降低IgAN患者發(fā)生腎功能衰竭或進(jìn)展成ESRD的風(fēng)險(xiǎn)。JohnFeehally[25]在2015年配對(duì)分析了41例扁桃體切除術(shù)患者和41例未行扁桃體切除術(shù)患者，其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相似，結(jié)果無(wú)顯著差異。此外，對(duì)17名診斷為IgAN后進(jìn)行扁桃體切除術(shù)的患者和51名未進(jìn)行扁桃體切除術(shù)的患者進(jìn)行了額外的傾向評(píng)分，這些患者在腎活檢和后續(xù)治療中具有相似的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。在蛋白尿的變化、以及eGFR的下降率方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在歐洲IgAN牛津分類驗(yàn)證研 究（The European validation study of the Oxford classification of IgAN，VALIGA）隊(duì)列中，扁桃體切除術(shù)與腎功能下降之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。

出現(xiàn)這種相互矛盾的結(jié)果的原因可能是因?yàn)椋趤喼蓿绕涫侨毡荆馓殷w切除術(shù)的適應(yīng)證與歐洲大不相同。當(dāng)比較不同區(qū)域扁桃體切除術(shù)的IgAN患者預(yù)后時(shí)，這是一個(gè)重要的混雜因素。在日本，扁桃體切除術(shù)是在診斷為IgAN后不久進(jìn)行的，日本的IgAN患者常病情較輕時(shí)就被發(fā)現(xiàn)，可以及時(shí)得到治療，在納入患者時(shí)可能存在偏倚，且其效果大多只有在與甲基強(qiáng)的松龍脈沖聯(lián)合使用時(shí)才被報(bào)道[26-28]。而在歐洲，耳鼻喉科臨床實(shí)踐指南建議僅在扁桃體炎反復(fù)發(fā)作后才行扁桃體切除術(shù)[29]。其次，出現(xiàn)這種結(jié)果仍需考慮到因?yàn)槟壳岸鄶?shù)相關(guān)臨床研究為回顧性、非隨機(jī)對(duì)照性的，且不可排除種族差異帶來(lái)的影響。

4 目前對(duì)扁桃體切除對(duì)治療IgA的共識(shí)

盡管有許多研究顯示扁桃體與IgAN的發(fā)病關(guān)聯(lián)緊密，但扁桃體切除術(shù)作為一項(xiàng)治療IgAN的有效手段尚缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且多項(xiàng)回顧性分析的結(jié)論仍有較大差異。來(lái)自亞洲尤其是日本的文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)報(bào)告了扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN預(yù)后的積極影響；而來(lái)自歐洲的研究報(bào)告則認(rèn)為扁桃體切除術(shù)對(duì)改善IgAN的預(yù)后無(wú)關(guān)。目前關(guān)于扁桃體切除對(duì)治療IgAN，國(guó)際上仍無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，扁桃體切除術(shù)作為治療IgAN的常規(guī)手段在日本醫(yī)學(xué)界受到廣泛認(rèn)可，2020年日本腎臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的IgA腎病臨床實(shí)踐指南提出，扁桃體切除術(shù)有望改善CKD1-2期和蛋白尿大于1g/d的患者的尿檢異常和臨床癥狀。扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，除了能改善IgAN患者的尿液異常還能延緩腎功能不全的進(jìn)展，可作為一項(xiàng)有價(jià)值的治療選擇[30]。然而，直至2021年，最新版KDIGO 指南仍只是指出扁桃體切除術(shù)在部分國(guó)家指南中可用于治療復(fù)發(fā)性扁桃體炎的IgAN。且注明，對(duì)于高加索人種，不應(yīng)將其作為IgAN的治療方法。目前扁桃體切除術(shù)治療IgAN的研究仍較為熱門，隨著更多有說(shuō)服力的證據(jù)的出現(xiàn)，扁桃體切除在IgAN治療中的價(jià)值會(huì)被更精確的評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)。