甲狀腺激素參與腦梗死后認知障礙作用機制的研究進展

曹麗敏

天津醫科大學中新生態城醫院檢驗科 (天津 300467)

認知障礙是腦梗死(celebral infarction，CI)患者常見后遺癥，可導致患者記憶力、定向力、注意力及計算能力等機體功能明顯下降，失去自知力及與外界交流的能力，嚴重影響其自理能力與工作能力，降低生命質量[1]。因此，臨床需積極探尋CI患者認知功能障礙的發生機制，以便為采取有效措施進行干預提供參考依據。目前，炎癥反應、氧化活性物質等已被證實是CI后認知功能障礙發生的重要原因，可增加腦組織缺血程度，破壞神經環路完整性，從而損傷機體認知功能，引發認知障礙。但隨著研究的不斷深入，發現仍有其他因素可能參與到CI后認知功能障礙的發生中，并起到重要作用[2]。毛蕾等[3]的報道指出，甲狀腺激素對促進機體發育、維持記憶、學習等認知功能活動具有重要作用；分析CI常導致機體內分泌紊亂，引起甲狀腺激素水平異常，可能會增加患者罹患認知障礙的風險。但目前，臨床關于甲狀腺激素在CI后認知障礙中作用機制的研究報道較少，現就甲狀腺激素參與CI后認知障礙的作用機制綜述如下。

1 CI后認知障礙的發病機制

CI發生時，腦組織缺血會打破腦部氧化與抗氧化的相對平衡狀態，促進反應性氧自由基的產生與堆積，引起氧化應激反應。氧化應激反應可使腦組織細胞膜發生脂質過氧化反應，破壞降解膜磷脂，增加細胞膜的通透性，導致大分子物質、鈉離子及鈣離子進入細胞內，引起神經元細胞毒性水腫，損傷局部神經功能，最終引發認知障礙[4]。此外，CI發生時，超敏C反應蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子會呈瀑布式激活與釋放，顯著增加纖維蛋白原的轉錄，改變血液黏稠度，促進平滑肌細胞與內皮細胞活化、血小板聚集及動脈粥樣硬化，進而減少腦組織血流量，增加神經組織缺血性損傷程度，并會激活體內補體系統，引起腦動脈二次損傷，從而可損傷機體神經功能，引發認知障礙[5]。方芳等[6]的研究中將120例腔隙性腦梗死患者依據蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分分為認知功能正常組、輕度認知功能障礙組與癡呆組，分別檢測3組血清銅藍蛋白(ceruloplasmin，CER)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、IL-6與hs-CRP水平，結果顯示，癡呆組MDA、IL-6、hs-CRP水平最高，其次為輕度認知功能障礙組，認知功能正常組較低；認知功能正常組CER水平最高，其次為輕度認知功能障礙組，癡呆組最低；患者的MoCA評分與其血清MDA、IL-6、hs-CRP水平均呈負相關，與其血清CER水平呈正相關；可見，炎癥反應與氧化應激反應參與了CI后認知障礙的發病。但仍有其他因素可導致CI后認知障礙的發生，故還需進一步研究分析。

2 甲狀腺激素參與CI后認知障礙的作用機制

2.1 參與調節神經遞質與神經肽的合成

CI患者腦灌注減少會損傷血腦屏障，使上皮細胞有機陰離子轉運多肽的能力降低，引起周圍甲狀腺激素減少。甲狀腺激素可通過結合核受體的方式作用于甲狀腺激素反應原件(hyroid hormone response elements，TREs)，并與共抑制因子、共激活因子等復合物產生相互作用，在轉錄水平調控靶基因表達，調節神經肽與多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、食欲素等神經遞質的合成與釋放，從而改善神經因子水平，維持正常的神經功能[7]。當甲狀腺激素水平出現異常時，可抑制機體神經遞質與神經肽的合成與釋放，影響神經元之間或神經元與效應器細胞之間的信號傳導，從而影響神經組織記憶、學習、計算等功能，誘發認知障礙[8]。王余余等[9]的研究中將94例2型糖尿病合并急性腦梗死患者根據入院時MoCA評分分為認知障礙組與認知正常組，比較兩組血清甲狀腺相關激素水平，結果顯示，認知障礙組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平低于認知正常組，可見，甲狀腺激素水平異常患者CI后認知障礙的發生風險較高。但上述研究也存在一定的局限，如納入的研究對象為2型糖尿病合并急性腦梗死患者，無法完全排除2型糖尿病對患者認知障礙產生的影響，故今后還需納入不合并其他慢性病的CI患者進行研究分析，以提高研究結果的準確性與可靠性。

2.2 參與調節腦的信號傳導系統

甲狀腺激素可結合腦內血管內皮細胞甲狀腺素核受體，促使磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Art)信號通路激活，而PI3K/Art信號通路可抑制糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)表達，降低γ分泌酶活性，阻礙海馬組織中β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的合成，減緩Tau蛋白磷酸化，從而維持線粒體對其他有害物質的防御能力，減輕神經細胞毒性損傷，并可作用于軸突遠端，維持微管穩定性與靈活度，降低微管蛋白解離作用，參與神經軸突的營養物質運輸，維持軸突轉運與神經元交聯，進而維持神經的學習、記憶等正常功能[10]。當CI患者機體中的甲狀腺激素水平異常時，可使磷酸肌醇-3激酶/Akt信號通路的激活受到抑制，影響腦內細胞傳導系統調節，促進線粒體膜內陷，并增加其通透性，從而導致鈉離子、鈣離子及大分子物質進入細胞內，引發細胞毒性水腫，損傷局部神經元，影響神經元沖動傳導；同時，還會促進Tau蛋白磷酸化，使微管的形成受到抑制與破壞，并使神經元與軸質流動的交聯受到阻礙，導致神經元丟失與退化，影響神經正常功能，進而引發認知功能障礙。

此外，甲狀腺激素可通過增強信號蛋白Go基因表達的形式抑制腦細胞膜與細胞液中蛋白激酶A與蛋白激酶C的活性，當其異常表達時，可導致蛋白激酶系統活性增強；而蛋白激酶系統是細胞膜信號傳導系統的主要效應器，當其活性異常升高時，可促使核轉錄因子κB(nuclear factor Kappa-B，NF-κB)活化，增加凋亡相關基因的轉錄與表達，啟動神經細胞凋亡程序，導致海馬區神經元缺失，降低海馬的長時程突觸傳遞活動，影響機體正常的學習行為與記憶功能，從而引發認知障礙[11]。生曉娜等[12]在研究中選取3組研究對象，分別為阿爾茨海默病患者、帕金森患者及健康人，各20例，比較分析3組蛋白激酶表達與活性的差異，結果顯示，蛋白激酶表達量及活性與認知障礙嚴重程度呈正相關。在2001年，蔡東升和羅敏[13]的報道指出，甲狀腺激素對腦信號傳導通絡神經細胞蛋白激酶系統的基因表達具有負調節作用；可見，甲狀腺激素可通過參與調節腦信號傳導系統的方式誘導CI后認知障礙的發生。

2.3 參與腦的能量代謝

甲狀腺激素可增加機體產熱量，提高機體基礎代謝率，促進腦組織對葡萄糖的攝取與利用，提高腦組織營養水平，促進腦細胞增殖分化、樹突與軸突生長、髓鞘形成及神經元遷移、成熟，并可通過刺激細胞膜上的鈉離子-氫離子交換體來減少細胞內氫離子的蓄積，激動細胞膜上的鈣離子-三磷酸腺苷酶，降低細胞內鈣離子的濃度，從而緩解神經元細胞內鈣離子超載的現象，減輕神經元細胞毒性凋亡，進而維持神經組織的正常功能。CI患者甲狀腺激素水平出現異常時，可能會導致其腦組織對葡萄糖的攝取與利用率下降，減少其腦組織能量底物供應，影響其腦組織、樹突、軸突等的分化生長，并可引起能量依賴性離子泵功能障礙，導致患者的神經元去極化，產生自由基，引起脂質過氧化反應，使細胞膜、線粒體膜等膜結構遭到破壞，形成脂質過氧化物，并進一步分解為MDA，使神經元內環境遭到破壞，從而導致神經元產生永久性損傷，影響神經元之間的信息傳遞，引發認知障礙。鄭茂[14]的報道指出，甲狀腺激素在不同器官組織中均可對糖代謝起到一定的調節作用，一旦甲狀腺激素水平出現異常，就會引起糖代謝異常。賈龍飛等[15]在研究中將152例行體外循環心臟瓣膜置換術的患者隨機分為干預組與對照組，干預組于術前7 d開始口服左甲狀腺素鈉片，然后分別于術前、手術開始30 min、手術結束時、術后6 h及24 h檢測兩組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平，同時于術前及術后1、3、7 d采用簡易智能狀態量表檢查兩組智力狀態，結果顯示，術中及術后，干預組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平顯著高于對照組，簡易智能狀態量表評分顯著高于對照組；表明，甲狀腺激素可對行體外循環心臟瓣膜置換術的患者可產生一定的腦保護作用；可見，甲狀腺激素可通過參與CI患者的腦能量代謝引發認知障礙。

3 小結

CI后認知障礙的發病機制較多，包括炎癥反應、氧化應激等，臨床對其作用機制的研究較多，且已被證實。而甲狀腺激素作為腦內的一種內源性強化物質，對中樞神經系統可產生廣泛的生理效應，其異常表達可抑制乙酰膽堿、多巴胺、食欲素等神經遞質與神經肽的合成與釋放，激活PI3K/Art信號通路、蛋白激酶系統信號通路，降低腦能量代謝水平，從而影響神經營養水平，抑制神經元突出傳遞活動，進而可導致認知障礙發生。因此，今后，建議可通過檢測CI患者血清甲狀腺激素的水平，預測其認知障礙的發生風險，并及時采取有效的預防措施。