上皮性卵巢癌的藥物治療

葉少芬，陳亞俠

(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，浙江 杭州 310006）

0 引言

上皮性卵巢癌的標準治療是以手術治療進行疾病分期、最大程度減少腫瘤病灶，結合鉑類聯合紫杉醇類藥物化療的綜合治療。大部分卵巢癌患者初診時已為晚期疾病，即使通過規范的初始治療，在化療結束的 6 個月內和6 個月后復發患者的占比仍居高不下，分別約為23% 和60%[1]。中位復發時間約為16 個月[2]，全球總體5 年生存率僅30%-40%[3]。手術治療以切除所有肉眼可見病灶為目的，術后殘余病灶大小是卵巢癌患者無進展生存期（progression-free survival，簡稱PFS）和總生存期（overall survival，簡稱OS）最重要的影響因素之一[4]。而精準醫療時代的來臨，以將卵巢癌從“絕癥”轉變為“慢性病”，再進一步追求“治愈”的突破為最終目標，因此卵巢癌的藥物治療顯得尤為重要。

1 化療

卵巢癌的化療探索始于烷化劑，1976 年鉑類的引入及1993 年紫杉醇的引入是卵巢癌藥物治療的里程碑。目前每3 周為一周期進行的紫杉醇聯合卡鉑的靜脈化療是上皮性卵巢癌的一線化療方案。紫杉醇是一種植物活性成分，作用于微管蛋白，使癌細胞的分裂和生長發生停滯。相比順鉑，卡鉑顯著降低了腎臟毒性、耳毒性、胃腸道反應，卡鉑的劑量限制性毒性反應為骨髓抑制導致的血小板的下降，而紫杉醇有一定的加速鉑誘導的骨髓抑制恢復的作用，紫杉醇的副反應主要為過敏、神經毒性、脫發等。約80%的上皮性卵巢癌患者對初始化療具有反應性[5]，仍有許多患者無法通過初始治療達到臨床緩解，除了新型藥物的研發，研究者們也嘗試通過現有化療藥物用藥方案的調整，進行化療療效的進一步提升，例如劑量密集型周療、腹腔內化療等。

劑量密集型周療是指將化療周期每3 周縮短為每周進行的靜脈化療，通常采用紫杉醇聯合卡鉑方案，其中紫杉醇為每周給藥，而卡鉑仍為每3 周給藥。治療原理是通過增加藥物暴露的時間和強度、加強抗血管生成作用、降低毒性，從而加強對高增殖活性腫瘤細胞的殺滅作用[6,7]。目前對于劑量密集型周療的療效是存在爭議的，JGOG 3016試驗顯示劑量密集型周療雖然增加神經毒性和貧血，但可改善PFS 和 OS[8]，而Marchetti 等學者進行的meta 分析認為劑量密集型周療相較標準方案不存在PFS 優勢（HR 0.92，95% CI：0.81-1.04，P=0.20）[9]，劑量密集型周療的生存獲益仍需進行更廣泛的研究來證實。

靜脈化療雖為經典給藥方式，但受骨髓抑制等正常組織毒副反應限制。而卵巢癌主要發生于腹膜腔內，經腹腔內化療可腫瘤組織暴露于高濃度藥物環境中，且減少對腹腔外正常組織的影響，因此腹腔內化療成為近幾年的研究熱點之一。腹腔內給藥減少化療的全身性反應，較之靜脈化療耐受性良好[10]，Kenneth Jaaback 等學者進行的一項薈萃分析顯示，腹腔內化療可改善晚期卵巢癌患者的PFS 和 OS[11]，但由于療效存在爭議、藥物毒性、近期生存質量下降、腹痛以及化療導管影響等因素目前應用率仍較低[12,13]。加之化療藥物的滲透深度有限，例如順鉑僅為1-3mm[14]，建議在術后殘余病灶較小的晚期卵巢癌患者中考慮腹腔內化療[15,16]，適用患者有限。

卵巢癌復發時距末次鉑類化療時間間隔小于6個月則稱為鉑耐藥，而初始治療對鉑類敏感的患者也可能在疾病復發進行多次化療過程中對鉑類或其他化療藥物最終產生獲得性耐藥，從而失去化療機會。卵巢癌對化療的耐藥性與癌細胞的生物學特性有關，包括抑制藥物攝取、促進藥物排出、具有更強的化療藥物的解毒作用、抑制細胞凋亡等。研究也發現，新輔助化療可能會增加鉑耐藥風險[17]。目前的輔助化療無法對難治性、復發性和耐藥性卵巢癌達到滿意治療效果，促使靶向治療、免疫治療等其他藥物的研發，維持治療已成為穩定初始治療臨床緩解狀態、延緩疾病復發的重要策略。

2 靶向治療

靶向治療是針對已經明確的某些蛋白質、基因片段、代謝途徑等進行的細胞分子水平的精準抗癌治療。卵巢癌的靶向治療藥物目前認為最有效的是尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitors ，PARPi)和貝伐單抗等抗血管生成藥物，其他尚在研究的免疫治療靶點還有RAS/RAF/MER 信號途徑、PI3K/AKT 信號途徑等。

2.1 PARPi

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，簡 稱PARP）是 一 種DNA 修 復 酶。BRCA1和BRCA2是通過同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）維持基因組完整性的關鍵蛋白質，BRCA1 和BRCA2 突變導致同源重組缺陷（HRR-deficient，HRD）[18]。PARPi 可抑制酶活性、阻止單鏈斷裂的DNA 進行修復，導致在具有同源重組修復缺陷的腫瘤細胞中DNA 斷裂雙鏈的積累，從而引起DNA 復制的停滯或腫瘤細胞內 DNA損傷積累并最終導致細胞死亡，即合成致死性[19]，目前應用的PARPi 有奧拉帕利、尼拉帕利等。

高級別漿液性癌具有基因組高度不穩定和TP53 抑癌基因普遍存在突變的特點，約占卵巢癌的三分之二[20]，約23% 的卵巢癌具有遺傳傾向，最常見的是 BRCA1 或 BRCA2 基因的種系突變，占高級別漿液性癌的 20%-25%[21]，而近一半的高級別漿液性癌患者存在HRD[22]。在對PARPi 的敏感性的研究中發現，相比BRCA1/2 雜合子或野生型細胞系，缺乏 BRCA1 和 BRCA 2 的細胞的敏感性顯著較高[23]。除外DNA 靶向破壞途徑，在抗血管生成方面PARPi 也具有一定作用[24]。

VELIA、SOLO-1、PRIMA、PAOLA-1 四項III 期臨床試驗表明，對于初治晚期卵巢癌患者，PARPi治療可延長PFS[25-28]，在BRCA1/2 突變的患者[25]和HRD 陽性腫瘤患者中效果較為[28]，同時PRIMA試驗認為，鉑敏感性初治晚期卵巢癌患者接受尼拉帕利治療可延長PFS，具有顯著意義，與HRD 陽性與否無明顯關系[26]。除外初治患者PFS 獲益，E. Franzese 等的研究認為PARPi 可以延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS 和無化療時間間隔[29]。HRD 的分子檢測比傳統的臨床因素更能指導PARPi 的使用，推薦所有條件允許的上皮性卵巢癌患者進行BRCA 和HRD 檢測。根據目前研究成果，建議將PARPi 納入新診的攜帶BRCA1/2 突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，鉑敏感性 HRD 陽性患者添加PARPi 維持治療（單獨或與貝伐單抗聯合）具有顯著臨床意義，而對于HRD 陰性患者，貝伐單抗和尼拉帕利都可以作為維持治療選擇[30]。

2.2 抗血管生成藥物

腫瘤是一種具有高代謝性的組織，其增殖、轉移依賴于豐富的血液和能量供應。血管內皮生長因子具有多種功能，例如增加血管通透性、抑制內皮細胞凋亡、促進內皮細胞的增殖和遷移，從而促進形成新生血管，同時對腫瘤細胞誘導的免疫抑制微環境具有調節作用[31]。貝伐單抗是抗血管生成藥物中最具潛力、應用最為廣泛的。

血管內皮生長因子是貝伐單抗的作用位點，通過位點結合阻斷了它與受體的交互作用，抑制這一信號通路的激活，從而發揮抗血管生成作用[32]。GOG-218 臨床研究發現，在一線和維持治療中加入貝伐單抗的實驗組患者，中位 PFS 延長了 4 個月[33]，ICON7 研究表明，對于晚期或接受了非理想減瘤手術等具有高進展風險的患者中，加入貝伐單抗的獲益較大[34]。一項meta 分析結果顯示，貝伐單抗可改善卵巢癌患者的PFS，而OS 的獲益仍不完全明確[35]。貝伐單抗與卡鉑、紫杉醇、PARPi等均具有協同作用，目前貝伐單抗已被批準的適應證有：新診卵巢癌一線和維持治療中的化療聯合應用[36]、BRCA 基因突變或HRD 陽性患者一線維持治療中聯合奧拉帕使用[28]，以及晚期患者單藥維持治療等[33]，目前觀察到的藥物副作用有消化道穿孔、出血、血栓栓塞、高血壓等，值得注意的是，使用貝伐單抗的患者發生靜脈血栓栓塞的風險增加了30%（5.4% vs. 3.7%，95% CI 1.02-1.79,P=0.04)[37]。

3 免疫治療

腫瘤是機體局部細胞異常增生形成的新生物，人體具有清除突變細胞的非特異性先天免疫反應和獲得性免疫反應，在大多數實體瘤中，腫瘤微環境會導致 T 細胞和可能的 NK 細胞功能障礙[38,39]，從而使腫瘤細胞逃脫機體免疫攻擊，一項包括近3000 名卵巢癌患者的meta 分析證實，高水平的上皮內CD3+或CD8+T 細胞與PFS 和OS 的改善密切相關[40]。識別免疫系統靶向分子、精準作用抑制癌細胞的免疫治療是卵巢癌輔助治療的新策略，具有巨大的潛力。困難的是，目前我們對腫瘤微環境的認識仍過于局限，有效靶分子的識別與靶向藥物的臨床應用更是任重道遠。

卵巢癌的免疫治療包括過繼免疫細胞療法、癌癥疫苗、免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒等，但多數均處于臨床試驗階段[41]，程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)/ 程序性死亡蛋白配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1) 檢查點抑制劑的研發是卵巢癌免疫治療的重要成果，該類藥物有納武單抗、伊匹單抗、帕姆單抗等。PD-1 是一種抑制性受體，存在于多種免疫細胞表面，它的配體PD-L1 常表達于腫瘤細胞表面，PD-1/ PD-L1 檢查點抑制劑通過阻斷 PD-1 和 PD-L1之間的交互作用，從而提高機體正常的免疫識別功能和抗癌活性[42]。與 PD-L1/PD-1 低表達的病例相比，PD-L1 和 PD-1 表達高的病例 PFS 和 OS顯著降低[43]。單獨使用 PD-1/PD-L1 抑制劑對卵巢癌的療效有限，聯合化療藥物相較單藥使用可顯著提高總體緩解率[44]，尤其適用于復發性和鉑類耐藥的卵巢癌[45]。PARPi 與PD-1/PD-L1 抑制劑可互相加強藥物的抗腫瘤活性，是潛在的聯合用藥治療策略[41]。

目前亟待解決的問題是卵巢癌的免疫原性弱于其他腫瘤類型，PD-1/ PD-L1 檢查點抑制劑的治療獲益尚處于較低水平，免疫治療未能實現臨床療效的滿意提升，未來需繼續對新的靶分子的識別及聯合用藥等方面進行探索。

4 內分泌治療

卵巢癌的發病過程是復雜的，目前尚未能明確具體機制，研究認為激素水平與卵巢癌進展具有相關性，雌激素、雄激素和促性腺激素對卵巢癌疾病的發展具有一定作用，反之孕酮和促性腺激素釋放激素扮演的是保護者的角色[3]。

內分泌治療也稱為激素治療，通常用于不適合進一步全身化療的復發性卵巢癌患者。一項包括2490 名患者的薈萃研究顯示，內分泌治療的總體臨床受益率，即療效達穩定及以上者為 41%[95%CI：0.34-0.48]，且在雌激素受體陽性患者以及鉑類敏感患者中具有更好的客觀緩解趨勢[46]。

4.1 促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa）

促性腺激素釋放激素是一種肽類，由下丘腦分泌，在下丘腦-垂體-卵巢軸中居于關鍵位置。在近 90% 的高級別漿液性卵巢癌患者中觀察到GnRH 受體陽性[47]， GnRH 參與調節卵巢癌細胞的增殖和轉移。GnRHa 是GnRH 受體的拮抗劑，通過直接與受體結合，在不刺激垂體的情況下降低血液中性激素的水平，抑制性激素依賴性腫瘤的發展[48]。GnRHa 類藥物有曲普瑞林、亮丙瑞林等，在復發性鉑耐藥性和難治性卵巢癌的治療中具有一定潛力，但目前較少應用于臨床治療，療效也存在較大爭議[49]。

4.2 抗雌激素治療

卵巢癌被認為是雌激素依賴性癌癥，雌激素受體在43%-81%的上皮性卵巢癌中呈陽性[50]。雌激素信號途徑產生血管內皮生長因子，絲裂原活化蛋白激酶信號途徑增加腫瘤內皮細胞遷移，導致疾病進展[51]。他莫昔芬通常用于乳腺癌的治療，具有選擇性抗雌激素作用，機制是競爭性抑制雌激素與其受體的結合。在卵巢癌治療中，他莫昔芬的臨床反應率約為10%-13%，約32%的患者疾病穩定[52]，但長期生存獲益暫不明朗。復發性卵巢癌作為一種無法治愈的疾病，預后極差，通過治療達到疾病穩定狀態亦具有重要意義。我國的一項復發性卵巢癌患者使用他莫昔芬的臨床研究顯示，他莫昔芬可在較低副作用的基礎上實現疾病的穩定狀態[53]，可見他莫昔芬在分子靶向治療時代仍有作用。其他抗雌激素治療藥物還有芳香酶抑制劑，如來曲唑等。

5 其他藥物

還有許多尚在研究中的卵巢癌治療輔助藥物，如二甲雙胍[54]、雙氫青蒿素等[55]，雖無法替代目前臨床獲批應用的標準治療藥物，但在改善患者生存質量、增強標準藥物治療活性、改善免疫功能等方面具有值得發掘的潛力。

6 總結

卵巢癌惡性程度高，過去的幾十年里在延長總生存期方面尚未能取得有效突破。目前上皮性卵巢癌藥物治療的基石仍為化療，而靶向治療和免疫治療是不可或缺的支架，PARPi、貝伐單抗等有望支撐起化療藥物無法提升療效的部分卵巢癌患者的生存希望，現有藥物的聯合用藥、給藥途徑改變、劑量調整等也在不斷的嘗試當中。從新藥開發到臨床應用，是一段漫長而又充滿未知的歷程，需要我們繼續探索，現有藥物的使用需遵循個體化原則，趨利避害、盡量減小毒副作用的發生，以不斷延長卵巢癌患者的生存期、改善其生存治療為最終目標。通過全球科學家的共同努力，相信卵巢癌終將被戰勝。