胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生及其嚴重程度的影響因素

黃靜 林新祝 鄭直 王戀 歐芬芬

（廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產(chǎn)-新生兒感染重點實驗室，福建 廈門 361000）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是嚴重影響早產(chǎn)兒存活和預后的疾病之一，尤其中度/重度BPD可造成遠期肺功能下降及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常［1］。據(jù)報道，出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為21%［2］。因BPD有嚴重的近期、遠期后遺癥及病死率，且BPD及其嚴重程度受到多種因素影響［3-4］，目前仍缺乏有效預防和治療手段，因此如何預防BPD發(fā)生成為臨床關注熱點。另外，有關圍生期及住院期間狀況對出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒BPD嚴重程度的影響尚不明確。本研究收集了我院新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）近5年胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒BPD的臨床數(shù)據(jù)，探索BPD及其嚴重程度的高危因素，為早期規(guī)范化管理，降低BPD尤其中度/重度BPD的發(fā)生率，改善遠期不良預后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年1月—2021年12月廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院NICU收治的胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒作為研究對象。納入標準：（1）胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g；（2）住院時間≥28 d；（3）生 后24 h內(nèi) 入 院。排 除 標 準：（1）先天畸形或遺傳代謝病；（2）住院期間死亡、中斷治療或自動出院；（3）資料不完整。本研究已通過廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院倫理委員會批準（KY-2022-025-K01），并獲得患兒家屬的知情同意。

根據(jù)納入和排除標準，共納入360例早產(chǎn)兒，其中BPD 218例，無BPD 142例。218例BPD早產(chǎn)兒中，輕度BPD 154例，中度/重度BPD 64例。

1.2 資料收集

收集研究對象臨床資料：（1）圍生期及母孕期并發(fā)癥指標；（2）生長及營養(yǎng)狀況指標；（3）住院期間主要治療指標；（4）住院期間合并癥/并發(fā)癥等。

1.3 相關定義和診斷標準

（2）小 于 胎 齡 兒（small for gestational age，SGA）：出生體重低于同性別同胎齡兒平均出生體重第10百分位數(shù)的新生兒［6］。

（3）有血流動力學改變的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）：超聲檢查顯示明確存在左向右分流（或雙向雙期分流），左心房與主動脈根部比值＞1.3，動脈導管直徑＞1.5 mm，且有以下臨床征象之一：心臟雜音、心動過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈或心臟擴大［7］。

（4）壞 死 性 小 腸 結(jié) 腸 炎（necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期：參 照Bell's診 斷標準［8］。

（5）早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）及晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）：臨床診斷和確診標準參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019版）》［9］。

（6）喂養(yǎng)不耐受（feeding intolerance，F(xiàn)I）：符合以下2條推薦意見中的1條即可診斷：①胃殘余量超過前一次喂養(yǎng)量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹；②喂養(yǎng)計劃失敗，包括減少、延遲或中斷腸內(nèi)喂養(yǎng)［10］。

（7）早 產(chǎn) 兒 代 謝 性 骨 病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）：參照《早產(chǎn)兒代謝性骨病臨床管理專家共識（2021年）》［11］。

（8）靜脈營養(yǎng)相關性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）：長時間胃腸外營養(yǎng)（通常＞2周）引起的膽汁淤積，除外各種引起膽汁淤積的疾病［12］。

子宮內(nèi)膜異位癥惡變傾向的臨床診斷：①卵巢內(nèi)異癥囊腫過大，直徑>10 cm 或短期內(nèi)增大明顯者；②絕經(jīng)后婦女卵巢新發(fā)異位包塊或原異位包塊增大或絕經(jīng) 1 年以上原異位包塊仍不縮小者；③盆腔疼痛節(jié)律及性質(zhì)改變，痛經(jīng)加重或持續(xù)性腹痛；④影像學提示卵巢囊腫為囊實性腫物，其內(nèi)可見乳頭，彩超提示病灶血流豐富，阻力低；⑤血清 CA125水平異常升高>200 KU/L(除外子宮腺肌病及感染)。

（9）新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）Ⅲ～Ⅳ級、腦室旁白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、需干預的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）等并發(fā)癥的診斷標準參照《實用新生兒學》［13］。

（10）宮 外 生 長 遲 緩（extrauterine growth restriction，EUGR）：以2013年Fenton生長曲線［14］為參考，糾正胎齡36周或出院時體重低于生長曲線的第10百分位數(shù)。

（11）達全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡：經(jīng)口喂養(yǎng)奶量達150 mL/(kg·d)的日齡［15］。

（12）平均體重增長速率［恢復出生體重后，g/(kg·d)］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn為出院體重（g），W1為出生體重（g），Dn為住院時間（d），D1為恢復出生體重時（d）［16］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。不同胎齡組及不同出生體重組BPD發(fā)生率和嚴重程度的比較采用有序分組資料的線性趨勢檢驗。采用多因素logistic逐步回歸分析探討B(tài)PD發(fā)生及其嚴重程度的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同胎齡及不同出生體重早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率及其嚴重程度的比較

360例早產(chǎn)兒的胎齡［M（P25，P75）］為29.4（28.4，30.5）周，出生體重［M（P25，P75）］為1 190（1 000，1 320）g，BPD發(fā) 生 率 為60.6%（218例）。線性趨勢檢驗顯示不同胎齡組的BPD的發(fā)生率和嚴重程度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），即BPD的發(fā)生率和嚴重程度隨胎齡增加而降低。見表1。

表1 不同胎齡早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率及嚴重程度的比較［n（%）］

線性趨勢檢驗顯示不同出生體重組BPD的發(fā)生率和嚴重程度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），即BPD的發(fā)生率和嚴重程度隨出生體重的增加而降低。見表2。

表2 不同出生體重早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率及嚴重程度的比較［n（%）］

2.2 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的影響因素分析

以是否發(fā)生BPD為因變量，根據(jù)臨床經(jīng)驗，并參考既往相關研究結(jié)果［17-18］，以下變量作為自變量：出生體重、胎齡、性別、剖宮產(chǎn)、有創(chuàng)機械通氣時間、抗生素累計使用時間、貧血需輸血、EOS、hsPDA、全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡、靜脈營養(yǎng)時間、累計禁食時間、總熱卡達推薦攝入標準110 kcal/(kg·d)的日齡、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡、FI、LOS、院內(nèi)感染、平均體重增長速率，進行多因素logistic逐步回歸分析。自變量間相關矩陣顯示各變量之間不存在多重共線性。結(jié)果顯示，有創(chuàng)機械通氣時間長、hsPDA、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡長是胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素（P＜0.05），胎齡較大是BPD的保護因素（P＜0.05）。見表3。

表3 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒圍生期資料的比較

中度/重度BPD組的出生體重低于輕度BPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.038）；2組其余指標的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒圍生期資料的比較

2.4 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒治療情況、合并癥/并發(fā)癥的比較

2.4.1 治療情況中度/重度BPD組的有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣時間、用氧時間、抗生素累計使用時間及總住院時間均大于輕度BPD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒治療情況的比較

2.4.2 合并癥/并發(fā)癥中度/重度BPD組的hsPDA、EOS和PNAC的比例高于輕度BPD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒合并癥/并發(fā)癥的比較［n（%）］

2.5 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況和生長情況的比較

中度/重度BPD組的達全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡、靜脈營養(yǎng)時間、累計禁食時間、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡均大于輕度BPD組，而平均體重增長速率低于輕度BPD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表7。

表7 輕度和中度/重度BPD早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況和生長情況的比較

2.6 發(fā)生中度/重度BPD的多因素分析

將中度/重度BPD作為因變量（0=輕度，1=中度/重度），將以上單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，納入多因素logistic回歸分析，顯示EOS、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡長是發(fā)生中度/重度BPD的獨立危險因素（P＜0.05），平均體重增長速率較快是中度/重度BPD的保護因素（P＜0.05），見表8。

表8 早產(chǎn)兒發(fā)生中度/重度BPD的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

BPD是早產(chǎn)兒常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。國際新生兒結(jié)局評價網(wǎng)以校正胎齡36周需氧定義為BPD的診斷標準，早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為22%［19］。我國新生兒協(xié)作網(wǎng)隊列研究結(jié)果表明，胎齡＜32周早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率為29.2%，其中胎齡＜26周、26～27+6周、28～31+6周早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率 分別為74.2%、51.9%和24.4%，即BPD發(fā)生率隨胎齡降低而增加［20］。本組病例（胎齡＜32周）BPD發(fā)生率為60.6%，顯著高于國內(nèi)外既往報告的發(fā)生率［19-20］，這可能與本研究未納入因其他原因死亡、中斷治療或自動出院者，減少了人群基數(shù)有關，同時考慮本中心極/超早產(chǎn)兒的救治水平與之有差距。本研究顯示胎齡較大是BPD發(fā)生的保護因素，與上述研究結(jié)果［20］一致。一項韓國隊列研究結(jié)果顯示，隨胎齡增加，中度/重度BPD發(fā)生率降低，胎齡24～28周早產(chǎn)兒中度/重度BPD發(fā)生率從71%下降到30%［21］。任艷麗等［22］研究結(jié)果顯示，出生體重與BPD發(fā)生率呈負相關，并與BPD嚴重程度相關。本研究亦顯示胎齡和出生體重與BPD發(fā)生率及BPD嚴重程度相關。因此，加強圍生期保健，減少極/超低出生體重兒的出生，對降低BPD發(fā)生及其嚴重程度十分重要。

Geetha等［23］研究證實，有創(chuàng)機械通氣持續(xù)7 d，BPD的發(fā)生風險增加5.5倍。本研究結(jié)果顯示有創(chuàng)機械通氣時間長是胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的高危因素（OR=1.320），與既往研究結(jié)果［23-24］相似。長時間機械通氣容易造成氣壓傷、容量傷、氧毒性傷等呼吸機相關性肺損傷，引起肺泡受損、肺纖維化、氣道炎癥反應，導致BPD發(fā)生［25］。臨床中應采取肺保護性通氣策略，縮短機械通氣時間，預防BPD的發(fā)生。有研究表明，中重度動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）或hsPDA和PDA持續(xù)時間至少7～13 d是BPD發(fā)生的危險因素［26-27］。Schena等［26］研究顯示hsPDA持續(xù)時間每增加1周，BPD發(fā)生風險增加0.7倍。本研究結(jié)果顯示hsPDA是發(fā)生BPD的高危因素，與上述研究結(jié)果［26-27］一致。動脈導管開放后長時間左向右分流可導致肺血管損傷性增生和肺動脈高壓，右心室負荷加大，加重肺部的炎癥反應，導致撤離呼吸機困難，增加BPD發(fā)生風險［28］。所以極/超早產(chǎn)兒合并PDA時對臨床決策需個體化考慮，早期識別嚴重的hsPDA并予以治療，可降低病死率，改善預后。

營養(yǎng)支持對預防早產(chǎn)兒BPD非常重要。營養(yǎng)不良使早產(chǎn)兒缺乏對高氧、氣壓傷和感染性疾病的抵抗能力，影響機體對肺損傷的修復能力，最終導致BPD發(fā)生。方凌毓等［29］對早期營養(yǎng)不足與BPD風險的Meta分析結(jié)果表明早期營養(yǎng)攝入減少（主要是腸內(nèi)營養(yǎng)攝入不足）、腸外營養(yǎng)時間延長可能會增加BPD風險。Thiess等［30］對207例超低出生體重兒早期營養(yǎng)狀況和BPD的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相對無/輕度BPD患兒，中度/重度BPD患兒生后2周內(nèi)腸內(nèi)熱卡的攝入有下降趨勢。當腸內(nèi)營養(yǎng)熱卡達110 kcal/(kg·d)時，可停止腸外營養(yǎng)［31］。本研究結(jié)果顯示口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡延長不僅是BPD發(fā)生的高危因素，同時也是影響其嚴重程度的重要因素，與上述研究結(jié)果［29-30］相符。可見早期腸內(nèi)喂養(yǎng)速度慢，腸內(nèi)熱卡攝入不足增加BPD發(fā)生率及其嚴重程度。Bauer等［32］研究認為生長遲緩與嚴重和長期的呼吸功能障礙有關，而呼吸道癥狀的改善與生長速度較快有關。對于患有BPD的嬰兒來說，最佳的生長發(fā)育對于成功脫離氧氣及延續(xù)至兒童期的肺泡化階段至關重要。本研究發(fā)現(xiàn)平均體重增長速率較快是中度/重度BPD的保護因素，與Bauer等［32］的研究結(jié)果一致。因此，優(yōu)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持策略，減少生長緩慢，促進線性生長可能是降低BPD嚴重程度的重要措施。感染/炎癥與BPD的關系被廣泛認可，文獻報道出生前后感染開啟了炎癥級聯(lián)反應是BPD發(fā)生的危險因素［33］。Ballard等［34］研究發(fā)現(xiàn)敗血癥使中度/重度BPD發(fā)生風險增加1.03倍。本研究顯示EOS是中度/重度BPD的獨立危險因素（OR=2.524），與上述研究結(jié)果［34］相似。其原因可能是炎癥反應造成氧化應激損傷和肺血管內(nèi)皮細胞損傷，影響肺血管通透性及阻止早產(chǎn)兒肺的肺泡化［33］。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，樣本量小，未來需進一步開展多中心、前瞻性研究；（2）住院期間與BPD相關的因素缺乏詳細的數(shù)據(jù)，如產(chǎn)房復蘇情況/肺表面活性物質(zhì)、咖啡因等藥物使用情況，未細化每周腸內(nèi)和腸外液體攝入、各營養(yǎng)成分攝入；（3）本研究只分析住院期間短期并發(fā)癥，未來研究需隨訪BPD有關的遠期并發(fā)癥，如生長發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。

綜上所述，本研究顯示，胎齡小于32周且出生體重小于1 500 g早產(chǎn)兒BPD及其嚴重程度與多因素相關，有創(chuàng)機械通氣時間、hsPDA、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡、EOS、胎齡和平均體重增長速率與BPD的發(fā)生及其嚴重程度密切相關，加強極早產(chǎn)兒圍生期管理，減少有創(chuàng)機械通氣持續(xù)時間，早期積極治療EOS和hsPDA，重視腸內(nèi)營養(yǎng)管理，對減少BPD的發(fā)生及其嚴重程度至關重要。