對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》的商榷

周乙華 李彤 莊輝

最近，中華醫學會感染病學分會和GRADE 中國中心發布了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》(以下簡稱《指南》)[1]。盡管《指南》在引言部分強調“基于當前最佳證據”，但《指南》中有些內容存在與參考文獻不符；傾向性引用會議的論文摘要；對正式發表的相關論文引用不夠；對預防乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播的部分關鍵策略缺乏推薦意見；部分推薦意見證據不足或缺乏證據等問題。本著學術爭鳴原則，我們對該《指南》提出管見如下。

一、對《指南》總體內容評價

我國預防HBV 母嬰傳播的主要策略是：(1)對所有孕婦篩查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e 抗原(HBeAg)。如有條件，對HBsAg 陽性孕婦定量檢測HBV脫氧核糖核酸(DNA)；(2)對HBsAg 陰性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗免疫；(3)對HBsAg 陽性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯合免疫；(4)對高病毒載量孕婦給予抗病毒藥物預防；(5)HBsAg陽性母親的嬰兒完成第3 針乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 個月檢測HBsAg 和乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)，對HBsAg 陽性嬰兒隨訪；對抗-HBs 陰性嬰兒補種乙型肝炎疫苗[2]。因此，預防HBV 母嬰傳播的關鍵策略是對新生兒進行乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗和HBIG 聯合免疫，對高病毒載量孕婦抗病毒預防是補充措施。

但該《指南》在13 條推薦意見中，與抗病毒治療相關內容占9 條(其中7 條直接相關，2 條提及抗病毒藥物預防)，會讓讀者誤認為抗病毒藥物是預防HBV 母嬰傳播的關鍵。此外，該《指南》對所有孕婦產前篩查HBsAg 和HBeAg等血清學標志物、對HBsAg 陰性母親的新生兒乙型肝炎疫苗接種、對HBsAg 陽性母親的嬰兒完成第3 針乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 個月檢測抗-HBs 等3 項預防HBV 母嬰傳播的關鍵策略均無推薦意見。

二、對《指南》推薦意見 2 商榷

《指南》推薦意見2 建議HBV DNA ≥ 2×105IU/mL的孕婦進行抗病毒預防，以阻斷母嬰傳播，對HBV DNA水平介于1×104IU/mL至2×105IU/mL時，可與患者充分溝通后再決定是否干預。其證據是根據2018 年美國肝病學會和2017 年歐洲肝病學會的相應指南，以及我國2019 年版慢性乙型肝炎防治指南。

2018 年美國肝病學會和2017 年歐洲肝病學會的指南均建議, 孕婦HBV DNA > 2×105IU/mL時才應用抗病毒藥物預防[3-4]。2018 年美國指南還明確指出，以HBV DNA> 2×105IU/mL為治療閾值是保守的，且強烈建議HBV DNA ≤ 2×105IU/mL無需抗病毒治療[3]。2019 年7 月該《指南》發表時，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》”尚未定稿，而且最后定稿時也只建議給HBV DNA> 2×105IU/mL孕婦進行抗病毒預防。這些關鍵性內容，不能隨意更改或添加。

目前各國指南建議抗病毒治療的HBV DNA 閾值雖然不一(表1)，但都不建議≤ 2×105IU/mL時進行抗病毒預防[3-7]。該《指南》建議的“HBV DNA 水平介于1×104IU/mL至2×105IU/mL時，仍有一定母嬰傳播風險，可與患者充分溝通后決定是否干預”，缺乏循證醫學證據。

三、對《指南》推薦意見10 商榷

該《指南》推薦意見10 涉及剖宮產，認為“對妊娠期未進行抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA ≥ 2×105IU/mL且存在胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等情況時，孕婦有可能從剖宮產中獲益”。因為胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等本身就是剖宮產的適應證，可以選擇剖宮產，這符合臨床實踐原則，與分娩時HBV DNA ≥ 2×105IU/mL無關。

雖然有報道剖宮產可以減少母嬰傳播[8]，但更多研究結果顯示，剖宮產不能減少母嬰傳播[9]，目前支持剖宮產能減少母嬰傳播的證據不足。美國肝病學會[3]、歐洲肝病學會[4]和美國母胎醫學會[5]均明確指出，不建議剖宮產來減少HBV 母嬰傳播。此外，亞太肝病學會[6]、瑞典[10]、印度[11]和我國臺灣[12]肝病學會的指南或立場聲明均沒有建議剖宮產預防HBV 母嬰傳播。因此，不能單純為了阻斷母嬰傳播而選擇剖宮產。

表1 各國(地區)指南以阻斷HBV 母嬰傳播為目的的孕期抗病毒預防閾值、開始給藥時間和首選藥物

注：TDF：替諾福韋酯；LdT：替比夫定；LAM：拉米夫定

四、對《指南》中“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程”圖的商榷

1.流程圖建議孕婦HBsAg 陽性“符合慢性乙型肝炎治療標準”時，“加用TDF 或LdT”，欠妥當，應建議首選TDF，因慢性乙型肝炎患者需要長期治療，而LdT 易發生耐藥。

2.流程圖中間位置未達到慢性乙型肝炎治療指征的“HBV DNA ≥ 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周”的孕婦，不應用左側慢性乙型肝炎的路徑管理。

3.流程圖沒有對HBV DNA < 2×105IU/mL孕婦的管理建議，而這部分孕婦約占70%。

4.流程圖未說明在監測中如發現不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議。

5.流程圖中“分娩時生物化學、病毒學、影像學評估”下分列“母親”與“嬰兒”，容易誤解“嬰兒”也需要做這些檢查。因此，需要明確是針對HBsAg 陽性母親，對“嬰兒”沒有必要進行這些檢查(特殊情況例外)。

6.分娩時對母親評估，即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發，因此不能按“符合慢性乙型肝炎治療標準”立即開始抗病毒治療，應只對確診為慢性乙型肝炎母親進行抗病毒治療。

7.嬰兒“免疫方案”一欄中，應增加接種最后1 針乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 個月檢測HBsAg 和抗-HBs。

五、對《指南》其他內容的意見

該《指南》全名為“中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)”，查閱國內外指南，極少在題目中使用國家名稱。一組研究人員的觀點，并不能代表一個國家的觀點。因此，《指南》的名稱值得商榷。

該《指南》參考文獻引用存在一些問題如下：

1.過多引用全文未正式發表的會議摘要?！吨改稀返?5篇參考文獻中，14 篇屬于會議摘要(11 篇出自主要作者課題組，其中6 篇為全文未發表的國內地區會議摘要)。會議摘要通常未經同行專家嚴格評議，讀者難以查到此類文獻；即使查到，因無法獲得全文，難以判斷其科學性。

2.《指南》某些內容與參考文獻內容完全不符?！吨改稀吠扑]意見6 建議“ 如果出現ALT 持續升高，或≥ 5×ULN……建議符合CHB 抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB 防治指南隨訪、監測”，引用了參考文獻11 和參考文獻41，但該2 篇文獻并未提供支持這一建議的證據。

3.引用參考文獻時，對某些內容缺乏全面考慮?！吨改稀吠扑]意見5 中描述“系統評價顯示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)類似物的孕婦所生嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(5.6%)和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃(2.8%)的出生缺陷率”。事實上，我國人群數據的出生缺陷率包含了所有各種輕重不一的異常情況，與報道的抗病毒治療后嚴重嬰兒出生缺陷率無可比性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明周乙華、李彤、莊輝：撰寫文章